一文了解免疫检查点抑制剂心脏毒性的机制、诊断及治疗措施
年，《科学》杂志评选的十大科学突破，癌症免疫疗法居榜首。
年，诺贝尔生理学或医学奖授予来自美国的詹姆斯·艾利森（JamesPAllison）教授和来自日本的本庶佑（TasukuHonjo）教授，因为他们发现免疫检查点抑制癌症疗法。
图1年诺贝尔生理学或医学奖获得者
所谓“癌症免疫治疗”，即借助人体自身的免疫系统，去攻击癌细胞的治疗方法。詹姆斯·艾利森所发现的CTLA-4是首个被发现的“免疫检测点”，而本庶佑发现的PD-1是目前学界大热的研究点。[1]
1免疫检查点抑制剂抑制癌症的原理
T细胞的杀伤力很强，因而正常细胞的表面有相应的蛋白能与之匹配，能够解除T细胞的攻击性。换句话说，正常细胞会和T细胞发个信号，表明“我是自己人，别攻击我”。[1]
可是癌细胞居然能学会表达相同的“信号”（蛋白）骗过T细胞。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors,ICIs）的作用，则是要阻断检测到的癌细胞表面和其配型蛋白的连接（CTLA-4与CD80/CD86，PD-1与PD-L1/PD-L2），也就是说该类药物揭掉了癌细胞的伪装面具。[1]所以说ICIs的作用主要通过阻断T细胞上表达的抑制性受体及相关配体的相互作用重新激活机体抗肿瘤免疫应答来杀伤肿瘤细胞[2]，见图2。
图2免疫检查点抑制剂抑制癌症的原理
看免疫系统是如何攻击癌细胞的
2免疫检查点抑制剂的临床应用
ICIs的临床应用改善了多种肿瘤的疗效和预后，有望取代传统抗肿瘤治疗模式，成为最有前景的抗肿瘤治疗手段[1]。
目前国内外已上市的ICIs包括细胞毒性T细胞相关蛋白-4(cytotoxicTlymphocyteassociateprotein-4，CTLA-4）单抗和程序性死亡受体-1(programmedcelldeath-1,PD-1）/程序性死亡受体-配体1(programmedcelldeath-Ligand1，PD-L1）单抗两大类，批准的适应证涵盖恶性黑色素瘤、肺癌、头颈部鳞癌、尿路上皮癌等多种瘤种，见表1[3]。
表1.概述免疫检查点阻断疗法被FDA批准的肿瘤类型
总而言之，ICIs的临床应用已经彻底改变了抗肿瘤方案。
3免疫检查点抑制剂的心脏毒性
免疫检查点抑制剂可能影响心血管系统的各种结构成分，导致广泛的心血管不良事件：
1）心肌：心肌炎、心力衰竭、心源性休克和Takotsubo心肌病；
2）传导系统：心房颤动、室上性心动过速、室性心动过速、心脏传导阻滞；
3）心包：心包炎和心包积液；脉管系统：冠心病、高血压、颞动脉炎、脑血管炎和风湿性多肌痛，见图3所示。[4]
图3免疫检查点抑制剂的心脏毒性[4]
心肌炎是ICIs心脏毒性最常见的形式，约占45%，其他依次为心力衰竭或心肌病（27%）、心包疾病（15%）和传导系统疾病（12%)。年获美国FDA批准上市的ipilimumab是首个进入临床的ICI，最初的临床试验中并未报道心脏毒性，但随着ICIs的应用逐渐广泛，年开始出现心肌炎的病例报告。一项大型回顾性注册研究显示，ICIs相关心肌炎患病率为1.14%，单用PD-1单抗者为0.06%，而PD-1和CTLA-4单抗联合则可高达0.27%。心肌炎中位发病时间为治疗第17～65天，80%发生在治疗前3个月。[5]
世界卫生组织（WHO）的VigiBase数据库显示心包疾病居所有ICIs相关心脏不良事件的第二位。ICIs导致的心包疾病包括心包炎、心包积液和心包压塞，多发生在接受nivolumab和ipilimumab治疗者。心包炎可单独发生或与ICIs相关心肌炎伴发，其导致的病死率高达21%。此外，未经筛选的ICIs心脏毒性患者中，14%存在Takotsubo综合征表现。另有报道，心律失常与心肌炎的发生时间一致，并且可在心肌炎治疗好转后缓解，心律失常与ICIs导致的心血管相关病死率增加有关。[5]
4免疫检查点心脏毒性的机制
PD-1和CTLA4对T细胞活化和功能的抑制，导致免疫应答变得缓和，从而形成免疫自身耐受的基础。CTLA4种系缺失的小鼠会出现致命的淋巴组织增生性疾病，其特征在于淋巴母细胞浸润到新生小鼠的心脏、肺和胰腺中。因此，PD-1-PD-L1-PD-L2轴和CTLA4通路在自身免疫性损伤中都起着至关重要的作用。[6]
ICIs诱导心脏功能障碍的机制尚不完全清楚，但免疫治疗相关的不良反应病例报告的有限数据表明了存在各种机制，包括：ICIs与非淋巴细胞上的靶分子直接结合，诱导下游免疫激活；肿瘤抗原与靶外组织存在交叉反应，自身抗体的产生和促炎细胞因子增加。但免疫治疗相关的不良反应的变异性，从所涉及器官的类型到损伤的严重程度，表明上述机制不太可能解释所有免疫治疗相关的不良反应的病理生理学基础。[6]
免疫检查点作为新抗原：对ipilimumab和nivolumab治疗后出现暴发性心肌炎的两名患者进行组织学分析，证实受损的心肌细胞膜和浸润发炎的心肌组织中CD8+T细胞均存在PD-L1表达，但骨骼肌或肿瘤组织不存在PD-L1表达。于是研究人员假设PD-L1的上调可能是一种心脏保护反应，可以限制ICI治疗中进一步的T细胞调节的炎性反应。[6]
T细胞激活：免疫检查点分子对T细胞的调节至关重要；因此，ICI治疗对新抗原特异性T细胞形成，或休眠抗原特异性T细胞反应的影响，可能有助于理解其心脏毒性。[6]
细胞因子的产生：研究证明血液IL-17水平升高与接受ipilumumab患者结肠炎的发生相关。虽然一项研究报告了ICI相关心肌炎患者的肿瘤以及心脏和骨骼肌中，几种编码炎性反应细胞因子的基因转录物的表达上调，包括CXC-趋化因子配体10（CXCL10），但是对免疫治疗相关的不良反应(irAE)患者的循环细胞因子的分析很少。这些细胞因子是否在心脏功能障碍的发展中具有因果作用，是否由于组织损伤而升高，还有待观察。[6]
自身抗体：一项单中心研究报告显示，80%接受pembrolizumab并出现临床甲状腺功能异常的患者，具有抗甲状腺抗体。在与PD-1缺乏相关的心肌炎小鼠模型中，证实了抗肌钙蛋白Ⅰ的抗体形成，但对ICI诱导的心肌炎患者的研究中未检测到受影响组织中的IgG自身抗体。年的一项研究，确定了接受联合ICI治疗的患者中特定B细胞群的水平增加，包括产生抗体的浆母细胞。此外，经历这些变化的患者更容易患上irAE。虽然研究人员没有专门测量这些患者的自身抗体水平，但发现高浆母细胞群水平支持自身抗体在引起irAE中具有潜在作用的结论。[6]
图4免疫检查点抑制剂促进了免疫介导的对癌细胞和心肌细胞的攻击[7]
5ICIs所致心血管毒性的诊断与处理
5.1
ICIs所致心血管毒性的诊断
免疫相关心脏毒性的定义尚无统一标准，临床表现缺乏特异性，早期诊断较为困难，需结合临床表现、生物标志物（cTn、CK、CK-MB、BNP/NT-proBNP）、白细胞计数、炎症指标（ESR、CRP）、病毒滴度、ECG、超声心动图、心脏MRI、胸片或CT，必要时进行心肌活检（图5）。[5]
图5.ICIs所致心血管毒性的诊断[5]
5.2
ICIs所致心血管毒性的诊断
ICIs心脏毒性的处理原则取决于分级（图6）。由于ICIs心脏毒性可能导致危及生命的恶性心律不齐或合并心力衰竭的暴发性心肌炎，建议所有级别心脏毒性均暂停ICIs治疗，并启动肿瘤心脏病团队多学科会诊制定个体化治疗方案。≥2级心脏毒性需永久停用ICIs，尽早启动高剂量糖皮质激素治疗，加强心脏症状管理，激素难治性患者必要时加用免疫抑制剂，3～4级需重症监护，生命支持。[5]
图6概述了对怀疑ICIs诱发心血管不良反应的患者的建议治疗方法。对这些患者的快速初步评估应包括心电图、心脏生物标志物测量和胸部x光检查。超声心动图有助于评估左心室功能，但CMR(心脏磁共振)在T1、T2序列心肌炎症和坏死的显示以及晚期钆强化方面更为明确。最近的一项专家分析建议在没有其他可识别原因的情况下，对hs-cTnT水平ng/l的患者使用CMR。心内膜心肌活检是诊断ICI性心肌炎的金标准；典型表现为淋巴细胞和巨噬细胞浸润伴心肌纤维化。然而，由于其侵袭性和潜在的严重并发症，它应该保留给那些对初始治疗没有反应的患者，或者在诊断有疑问的情况下。[4]
图6.ICIs所致心血管毒性的诊断与处理
6小结
在肿瘤学领域，ICIs是一种相对较新的治疗方式。随着它们在各种癌症治疗中的广泛应用导致的心脏毒性，临床医师应加强ICIs对心脏毒性的认识，加强ICIs治疗前和治疗期间的评估和监测，提升心脏毒性的早期识别、诊断和治疗水平，在全程管理过程中重视多学科协作、患者教育。目前ICIs的心脏毒性仍缺乏大样本前瞻性研究，绝大多数为小样本回顾性研究和个案报道，期待未来更多前瞻性的临床证据来回答目前悬而未决的问题，使临床决策实现更加精准化、个体化。[4-5]
参考文献
[1]
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