扩张型心肌病概述
?扩张型心肌病
?DCM是一种异质性心肌病，以心室扩大和心肌收缩功能降低为特征。表现为：心脏逐渐扩大、心室收缩功能降低、心衰、室性和室上性心律失常、传导系统异常、血栓栓塞和猝死。
具有心室扩大和心肌收缩功能降低的客观证据：
1.LVEDd5.0cm(女性)和LVEDd5.5cm(男性)(或大于年龄和体表面积预测值的%，即预测值的2倍SD+5%)
2.LVEF45%(Simpsons法)，LVFS25%
3.发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病
《中国扩张型心肌病诊断与治疗指南》?扩张型心肌病的病因分类——病因分类
?原发性—家族性DCM：约60%FDCM患者显示与DCM相关的60个基因之一的遗传学改变，其主要方式为常染色体遗传—获得性DCM：指遗传易感与环境因素共同作用引起的DCM—特发性DCM：原因不明，需要排除全身性疾病，据文献报道约占DCM的50%。?继发性
—继发性DCM：指全身性系统性疾病累及心肌，心肌病变仅是系统性疾病的一部分。《中国扩张型心肌病诊断与治疗指南》家族性扩张心肌病
?家族性扩张型心肌病（FDCM）
?上世纪八十年代以前，认为只有1%～2%的DCM病例有家族倾向，仅有散在的家族性病例报道。
?随着对DCM认识和诊断手段的进步，发现越来越多的DCM患者有遗传学基础，呈现家族聚集趋势，这部分患者也称为“家族性扩张型心肌病”（familialdilatedcardiomyopathy，FDCM）。
?FDCM是由于特定的基因突变导致其编码的心肌细胞蛋白分子异常，并最终导致心脏结构和功能损害。
?FDCM致病基因大多编码细胞骨架和/或收缩成份的蛋白，包括肌营养不良蛋白、心肌肌动蛋白、结蛋白、核纤层蛋白及离子通道蛋白等。
?FDC相关的基因突变主要影响心肌细胞的能量产生、能量传输、机械收缩和信号转导。
?同一家族的一级亲属中有2例（包括先证者）及2例以上DCM患者
?或DCM患者的一级亲属有尸检证实为DCM。
?或不明原因的50岁以下猝死者。
?研究发现FCDM在DCM中的发病率占25-50%，真实的比率应该会更高。
JClinInvest,(1):19-26基因突变在FDCM的发病中具有重要作用，现已发现引起FDCM的基因超过60个，FDCM的主要相关基因频率如下：1.肌联蛋白（TTN）基因是FCDM的主要诊断基因（约占25%-30%)。2.核纤层蛋白A/C（LMNA）是FCDM的第二个常见基因（约占10%-15%)。DCM的诊断与评估JACC,,67(25)?家族性DCM的遗传特点
1.遗传异质性：不同基因的不同突变可导致同样的FDCM表型，同一家族相同基因的同一突变位点可产生不同表型。
2.基因突变外显不全：外显率会随着年龄的增大而增高，常染色体显性遗传者在＜20岁时外显率为10%，20-30岁者为20%，30-40岁者为50%，＞40岁时外显率达到90%。
3.遗传方式多样性：包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X-连锁染色体遗传及线粒体遗传。FCDM以常染色体显性遗传最为常见。
FDCM为一种多基因遗传病，致病机制复杂，现有的基因检测预防疾病的效果不佳。?影响肌小节的基因突变
肌小节是横纹肌的基本收缩单位。编码肌小节蛋白的基因发生突变会影响心肌细胞收缩功能。?TTN是DCM最常见的致病基因，约占DCM致病基因的25%。
?患者通常于40岁之前出现典型的DCM表现。
?TTN编码肌联蛋白，是粗、细肌丝相互作用的支撑点，在肌小节组装和原力产生中发挥重要作用。
?TTN基因的致病突变主要是截断突变，其次为错义突变。
?TTN基因突变蛋白不能发挥生物学作用，从而表现出心脏收缩功能减低。
?TTN突变的患者心律失常风险和心功能失代偿程度更为严重。
?ACTC1基因编码α-肌动蛋白。
?α-肌动蛋白存在于肌肉组织中，是肌肉收缩单位的主要组成部分。
?目前发现7种ACTC1病理性突变与DCM相关，其中6种为错义突变，1种为剪接突变。
?目前为止，报道的与FDCM相关的影响肌小节作用的致病基因还包括MYBPC3、MYH7、TNNC1、TNNI3、TNNT2、TPM1、LDB3和TTR等。?影响核酸蛋白的基因突变?核酸蛋白可以结合于心肌细胞核区域，调控核-细胞骨架蛋白相互作用，对于稳定染色质结构、调控细胞转录发挥重要作用。
?目前发现了3种核酸蛋白与家族性DCM相关，即LMNA、TMPO和EMD，其中EMD是伴X染色体遗传。
?TMPO基因编码促胸腺生成素蛋白，该蛋白参与核纤层蛋白组装，促进核被膜结构稳定。
?LMNA基因编码核纤层A/C蛋白。核纤层蛋白是位于核膜内层的一种纤维结构，与内膜整合蛋白相互作用稳定核孔复合物。
?LMNA基因是DCM第2种主要致病基因，占DCM基因突变类型的10-15%，通过常染色体显性遗传。
?目前发现了+种LMNA基因突变类型。
?LMNA突变致病的DCM外显率极高，患者常于中年之前发病，并且在60岁之前临床症状完全出现。
?该基因突变的临床症状各不相同，常累及心脏传导系统（窦缓、AVB、房性快速性心律失常），骨骼运动受累，最终发展为心力衰竭。
?约70%的患者于诊断后5年内出现恶性心脏事件，因此该类基因突变的患者建议植入ICD或行心脏移植。
?LMNA基因突变?6例laminA/Cgene(LMNA)mutation患者，来自3个家系。
?第一次发作室速的平均年龄为50岁，室速的形态基本一致。
?所有患者室速射频消融之后平均4个月复发，可能由于室间隔深处病灶。
?病情进展快，预后差。所有患者因为频发室速、进行性心衰死亡，平均死亡年龄59.5岁。
?结论：应该考虑对LMNA基因突变的DCM患者在50岁之前进行心脏移植。
A:房室结周围显著的脂肪变性BandC:房室结萎缩，伴周围明显的纤维脂肪变性。D:室间隔壁内广泛的不均匀心肌纤维脂肪改变(redarrows)怀疑为射频消融无法触及。E:心肌纤维化病变放大图像F:心外膜脂肪组织患者室壁内侧壁广泛不均匀心肌纤维脂肪改变?影响离子通道的基因突变
?细胞膜表面的离子通道通过运输电解质离子进出心肌细胞调控心肌功能。?与FDCM发病的基因突变相对少见。主要有SCN5A、KCNQ1和ABCC9。?SCN5A基因编码钠离子通道的α亚单位。钠通道参与动作电位传导，SCN5A基因突变会扰乱动作电位传导，影响心肌细胞收缩，导致DCM。
?KCNQ1基因与钾离子通道相关，ABCC9基因与ATP结合蛋白相关。
?肌浆网是细胞储存和释放钙离子的场所。
?PLN基因编码肌浆网的受磷蛋白，PLN基因突变后，心肌细胞舒缩功能障碍。
?PLN基因的Arg9Cys突变的临床表型比较严重，心衰进展迅速。?转录因子基因突变
?转录因子参与细胞的转录调控，与心脏发育和身体发育密切相关。?研究发现TBX5、TBX20、NKX2-5等基因与DCM和其他身体发育畸形（耳聋、脑部发育障碍等）有关。?BAG3基因突变
?首次访视：57.4%为DCM
?平均随访3.5年后，68.4%为DCM，其中26.1%最初心脏表现正常。
?最后一次访视：Bag3基因突变的外显率为80%，男性发病更早。
?不良心脏事件（死亡、LVAD、心脏移植、持续性室速）发生率每年5.1%。Bag3突变患者的心肌组织显示肌原纤维紊乱。
DCM的遗传学评估
?初步筛查?建议对DCM患者亲属进行初级筛查，采集包括患者在内的至少3代亲属的家族史，同时对一级亲属行临床评估。
?通过心电图和超声心动图进行初级筛查，必要时心脏核磁共振成像检查。其次是采集心律失常及神经肌肉系统疾病病史。
?研究发现，在临床初筛中10%伴有中度心脏超声异常的患者会在5年内发展为心肌病。
?根据患者意愿对疑似病例进行相关基因检测。?临床基因检测?年AHA关于DCM的科学声明，无论患者是否患有家族性特发性DCM，均应行基因检测（A类证据）。
?年ESC建议，所有家族性或非家族性DCM若出现临床线索，如房室传导阻滞或肌酸激酶升高，均应行基因检测。但ESC强调基因检测应当以临床诊断为前提，并严格限定检测的基因为已知DCM致病基因。
?一套标准的DCM基因检测板包括40~50个基因，目前新一代测序板检测家族性DCM的阳性率可达40%。
?是否需要对先证者和家庭成员进行全基因组测序？因为许多基因突变的临床意义目前并不清楚。?遗传咨询
遗传咨询是为了给患者及其家属提供有效信息，包括基因风险、疾病结局、遗传可能性、疾病管理以及计划生育。以专业遗传咨询人员为主导，咨询内容主要包括对可能基因检测结果的讨论，遗传风险的评估以及进行家族性测试。
?FDCM家族成员可以分为受累、未受累和不确定三类
?受累个体符合DCM诊断标准。
?未受累是指心脏正常或已经明确其他原因的心肌病。?不确定的诊断标准是以下一至两个次要标准：—未知原因的室上性心律失常，或发作频率较高的（超过0个/24小时）室性心律失常或阵发性室性心动过速，发病年龄在50岁之前；—左心室扩张（超过正常%）；—左心室功能下降（射血分数小于50%）；—不能解释的心脏传导系统疾病（II度或III度AVB，LBBB或窦房结功能异常）；—50岁之前发作不能解释的猝死或心脏停搏；—节段性室壁运动异常（超过一个节段），无缺血性心肌病和室内传导异常。
?DCM基因检测尚未全面普及的原因
?参与FDCM的基因数量多，突变位点多，广泛全面的基因检测比较困难；?对FDC的致病基因突变的认识不够全面，仍然有相当数量的致病基因突变未被识别；目前国内DCM家系报道的数量和规模均较小，缺乏家系随访资料，遗传学机制的报道不够深入。?DCM是一种高度遗传异质性的心肌疾病，受基因外显率和环境因素等的影响。临床上基因突变携带者的临床表现非常多样、非常复杂。
30周后两组比较，黑色代表+deltaSG基因治疗
deltaSG基因治疗DCM仓鼠可改善LVEDP、CVP和dP/dtmin，并延长生存时间。KawadaT，ProcNatlAcad，
F1B：未经任何治疗的仓鼠；Placebo：安慰剂组；HGF：肝细胞生长因子*P＜0.05vsF1b.?P＜0.05vsplacebo.
肝细胞生长因子治疗DCM仓鼠组LVEF更高，心肌纤维化面积更小。肝细胞生长因子可改善DCM仓鼠心脏结构和功能的改变。小结
?除家族史外，尚无临床或组织病理学检查以判断DCM患者是否为家族遗传性；
?由于受到表型复杂、外显率随年龄增加的影响，由于家族史不完善，易导致一些家族性DCM被误认为散发病例，DCM通过早期临床表现进行筛查FDCM比较困难；
?DCM在遗传上具有异质性，同一家族的同一基因突变可导致不同的表型，而不同基因突变可导致相同的临床表型，这与不同的环境因素和修饰基因等有关。
?基因筛查的意义在于，识别DCM高风险家庭成员，及早采取健康生活方式，减少环境因素，早期发现、早期干预（LMNA突变可能降低预防性植入ICD的门槛）。王江教授
陆军医院
全军心血管病中心副主任医师、副教授、硕士生导师。兼任陆军医院内科教研室副主任，中华医学会心血管分会心衰学组委员，中国医师协会心力衰竭委员会委员，中国医师协会心力衰竭委员会女性心力衰竭学组委员，中国心力衰竭学会委员，中国心电信息分会委员，中国中西医结合学会血管-脉络病专业委员会青年委员，重庆市医学会起搏与电生理委员会委员。重庆市中西医结合学会心脏康复与心力衰竭专委会副主任委员；《中华心力衰竭与心肌病杂志》编委。END
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