扩张型心肌病(DCM)是导致心衰和心脏猝死的重要原因之一，在临床上表现为心脏功能减弱，心腔扩大，射血分数降低等心功能不全的表现。其中，约30-40%扩张型心肌病是由常染色体基因突变导致。遗传性心肌病病因通常不明，主要依靠心脏超声、心电图和血流动力学检查来明确临床诊断。随着近年来诊断技术尤其是分子遗传学的飞速进展，一些家族遗传性心肌病的致病基因已逐渐被认知。在过去的几十年里，编码肌纤维、细胞骨架和通道蛋白等基因的单个突变被发现与DCM相关。肌小节或其他基因上的单一突变是如何导致不同的心肌病表型，其机制目前仍不清楚。
年4月22日，复旦大学基础医学院生理与病理生理学系孙宁团队在ProteinCell杂志上发表题为IsogenichumanpluripotentstemcelldiseasemodelsrevealABRAdeficiencyunderliescTnTmutation-inducedfamilialdilatedcardiomyopathy的文章，该研究发现ABRA缺失和下游SRF调节的肌肉基因表达失调在TNNT2突变引发的家族性扩张型心肌病中发挥重要作用，为相关疾病今后开发治疗方案提供了潜在的靶点。
研究人员首先通过基因编辑技术建立了携带扩张型心肌病致病突变（TNNT2-ΔK）与携带肥厚型心肌病致病突变（TNNT2-ΔE）的人类多能干细胞，定向分化为心肌细胞后，通过细胞形态与功能的评估，研究者发现这两种细胞分别呈现出扩张型与肥厚型心肌病的病理学特征，可以作为良好的疾病细胞模型。为了进一步缩小影响心肌病早期发展的候选基因范围，研究人员使用cTnT-ΔE突变的肥厚型心肌病心肌细胞作为对照，通过转录组测序与对比分析发现ABRA基因(actinbindingRhoactivatingprotein)在扩张型心肌病细胞模型中表达量较正常心肌细胞降低，而在肥厚型心肌病疾病模型中上调(图1)，是参与早期DCM形成的关键基因。
ABRA蛋白由位于人类第八号染色体上的同名基因编码，与小鼠STARS和兔MS1同源，特异性表达于横纹肌细胞中，位于肌小节Z线和M线，该基因上ABD结构域可直接与肌动蛋白结合。既往研究表明，ABRA通过促使MRTF-A和-B核易位，激活Rho信号通路和血清反应因子(SRF)介导的转录。ABRA还可以通过增加G-actin结合到F-actin进而促进肌动蛋白聚合，增强横纹肌细胞的肌纤维强度，调节心脏对应激信号的反应。研究人员进一步在带有cTnT突变的小鼠心脏组织中发现ABRA蛋白水平下调，同时，在两种TNNT2突变的扩张型心肌病小鼠中使用腺相关病毒AAV9在心肌组织内特异性表达ABRA均可以显著逆转扩张型心肌病表型，提高小鼠心功能，射血分数与缩短分数增加，改善肌小节M线和A带结构，特别是M线的排列，提高实验动物生存率(图1)。研究人员进一步证明了扩张型心肌病小鼠心脏中钙调蛋白的表达量增加与TNNT2突变引发的ABRA下调相关，而ABRA下游SRF的入核及其调节的肌肉相关基因如Actc1，Myom1,Des等的表达量在过表达ABRA后显著增加。
图1.心脏特异性表达ABRA可以显著改善扩张型心肌病表型。
总之，该研究首次发现了ABRA作为早期的关键性基因在TNNT2突变引发的家族性扩张型心肌病中的作用。主要包括导致扩张型心肌病的TNNT2基因突变导致肌丝Ca2+处理信号异常并影响胞质钙调蛋白表达，增加的钙调蛋白抑制ABRA及其下游SRF信号通路，并在反复的收缩-舒张心脏周期后逐渐发展为DCM。ABRA表达的恢复终止了这种恶性循环，减缓了DCM的发展（图2），因此可以作为良好的基因治疗靶点进而治疗扩张型心肌病。
图2.ABRA参与TNNT2基因突变导致的扩张型心肌病的可能机制。导致扩张型心肌病的TNNT2基因突变导致肌丝Caa2+处理信号异常并影响胞质钙调蛋白表达，增加的钙调蛋白抑制ABRA及其下游SRF信号通路，并在反复的收缩-舒张心脏周期后逐渐发展为DCM。ABRA表达的恢复终止了这种恶性循环，减缓了DCM的发展。原文链接：
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