复方丹参滴丸在阿司匹林抵抗患者治疗中血小板聚集率的研究
李江,刘文娴,马琛明,陈立颖,刘俊辉
(首都医科医院心内科,北京)
阿司匹林(aspirin,ASA)具有明确的抗血小板聚集的作用,这使其广泛应用于心脑血管病的治疗和预防,大规模临床试验荟萃分析证实[1],阿司匹林可减少高危患者心肌梗死、心源性猝死及脑卒中的危险性23%。然而并非所有的患者均能在阿司匹林治疗下获益,在规律服用治疗剂量的阿司匹林的情况下,仍有心脑血管事件的发生,被称为阿司匹林抵抗(aspirinresistance,AR)。但目前对AR的治疗还没有确切、可靠的方法,本研究首先筛选出AR患者,继而对AR患者给予阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗,通过观察治疗对血小板聚集率的影响,从而探讨复方丹参滴丸是否对AR患者的治疗起到补充治疗的作用。
资料与方法
1研究对象
1.1入选标准周岁以上男性或非妊娠妇女。2服用ASA75~mgd-1,7d以上的患者。3稳定型心绞痛患者(依据AHA/ACC年诊断标准)、脑梗塞非急性期患者(梗塞后6个月以上)、血压控制良好的高血压患者(血压不超过/90mmHg)、糖尿病患者。试验患者均为自愿参加,全部患者签署知情同意书。
1.2排除标准1血小板计数╳L-1或╳L-1。2正在应用氯吡格雷、低分子肝素、华法林、潘生丁、西洛他唑等影响血小板聚集功能的药物。3肝肾功能不全者(AST,ALT≥正常值的2倍,Cr≥2mgdL-1)。4对阿司匹林、复方丹参滴丸过敏者。
1.3筛选阿司匹林抵抗患者于我院社区入选例符合标准的患者,应用比浊法筛选AR患者:10.5mgmL-1花生四烯酸(AA)诱导时血小板聚集率≥20%;21.0mmolL-1二磷酸腺苷(ADP)诱导时血小板聚集率≥70%。满足1和2者为AR;1或2只满足一项者为阿司匹林半抵抗。其中有99例出现AR或半抵抗,占23.2%。其中男38例,女61例;平均年龄(65.2±9.8)岁;稳定型心绞痛40例(40.4%),高血压36例(36.4%),糖尿病15例(15.2%),陈旧性脑梗塞8例(8%)。
2方法
2.1仪器普利生(PRECIL)LBY-NJ四通道血小板聚集仪。
2.2试剂血小板聚集诱导剂AA为美国Chronolog公司生产,终浓度为0.5mmol#L-1,血小板聚集诱导剂ADP由北京鼎国生物技术有限责任公司生产,终浓度为10LmolL-1。
2.3药品阿司匹林(德国拜耳公司,mg/片,批号BTA5DH0)。复方丹参滴丸(中国天津天士力制药集团有限公司,27mg/粒,批号)。99例AR或半抵抗患者给予阿司匹林(mg,qd)联合复方丹参滴丸(10粒,tid)治疗,1个月后复查血小板聚集率。
2.4血小板聚集率检测用质量分数为3.18%的枸橼酸钠按1B9比例的抗凝真空管抽取肘静脉血mL为检测血样,3h内用比浊法分别测定AA和ADP诱导的血小板聚集率。
3观察指标
联合复方丹参滴丸前血小板聚集率。联合复方丹参滴丸治疗1个月后血小板聚集率。联合复方丹参滴丸治疗前后血小板聚集率的变化值。评价患者联合复方丹参滴丸治疗1个月后的有效性标准:1AR治疗后表现为ASR或阿司匹林敏感为有效;2ASR治疗后表现为阿司匹林敏感为有效。
4统计学方法
数据统计用SPSS13.0软件包处理:连续变量采用均数±标准差(?x±s)表示,治疗前后比较用配对t检验,P0.05统计学有意义。
结果
1阿司匹林抵抗率
例受检患者中99例出现AR或阿司匹林半抵抗,占23.2%。
2阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗前后血小板聚集率变化
99例患者联合复方丹参滴丸治疗前以AA作为诱导剂检测的血小板聚集率为(17.23±12.81)%,以ADP作为诱导剂检测的血小板聚集率为(75.87±8.96)%。应用ASA联合复方丹参滴丸1月后,以AA作为诱导剂检测的血小板聚集率为(7.89±5.58)%,以ADP作为诱导剂检测的血小板聚集率为(65.75±11.12)%。血小板聚集率药物干预前后比较差异有统计学意义(P0.01)。
3有效性评价
99例患者经阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗1个月后的有效性,99例患者中有61例患者有效,有效率为61.6%,38例无效,占38.4%。
4药物不良反应
试验过程中全部患者无死亡、再发心肌梗死、再发脑梗塞等临床事件发生;无脑出血、消化道出血等出血并发症出现;实验前后未发现肝肾功能变化。
讨论
临床试验证明,阿司匹林是一种有效的抗血小板药,通过抑制环氧化酶,减少环氧化酶依赖的血栓烷A2的生成,起到减少血栓生成的作用。但在临床应用中发现规律服用治疗剂量的阿司匹林的情况下,仍有心脑血管事件的发生,视作或定义为AR。目前,对AR的诊断主要是通过实验室检测诊断AR或通过临床事件诊断AR两方面。实验室检验多采用Gum等[2]所提出的方法:10.5mgmL-1AA诱导血小板聚集率≥20%。21.0mmolL-1ADP诱导血小板聚集率≥70%。满足1和2者为AR;1或2只满足一项者为阿司匹林半抵抗。实验室AR与临床事件存在相关性,Snoep等[3]荟萃分析15篇文献及1篇会议摘要,报道实验室AR者再发心脑血管事件危险高于阿司匹林敏感者3.8倍(95%置信区间2.3~6.1),此项研究为实验室AR与临床AR之间的联系提供了依据,故本研究通过血小板聚集率的变化来反映临床AR的治疗效果。
对于AR的发生率,Hovens等[4]荟萃分析34篇论文报道及8篇会议摘要,报道AR的发生率平均为24%(95%置信区间20%~28%),本研究中对服用阿司匹林的例患者进行血小板聚集率检测,其中99例出现AR或阿司匹林半抵抗,占23.2%。而且这例患者应用的阿司匹林剂量在75~mgd-1,时间≥7d,已除外阿司匹林剂量不足及时间不够的因素,故AR现象确实存在,发生率与国际报道[4]相似。
目前对AR的治疗还在探索过程中,解决方法主要为:1选择合适的剂量:有学者提出部分患者对阿司匹林呈剂量依赖性,可以通过增加阿司匹林剂量治疗AR[5],但也有相反的观点,认为增加阿司匹林剂量并不能减少心脑血管事件的风险,反而会增加不良反应[6]。2避免药物之间的相互作用:FitzGerald[7]指出,合用某些药物可能影响阿司匹林的疗效,例如非甾体抗炎药可能会因竞争性阻滞COX的活性位点而妨碍阿司匹林作用于丝氨酸位点,故服用阿司匹林的患者应避免同时使用非甾体类抗炎药。3氯吡格雷:血小板ADP受体拮抗剂氯吡格雷是选择之一。但近来也有关于氯吡格雷抵抗的报道[8]。4GPòb/óa受体拮抗剂:其抗血小板作用肯定,但其出血风险较高[9],价格也比较贵,且目前没有口服剂型,主要是住院患者的短期应用,尚无长期应用的证据。
我国有着丰富的中医药资源,其中复方丹参滴丸在心血管疾病治疗领域应用较广。经药理、药效学多项研究证实,复方丹参滴丸具有扩张冠脉血管、增加冠脉血流量、防治心肌缺血和抗血小板聚集等功能,呈现出对心脏的良好保护作用。它主要由丹参、三七、冰片组成,其主要成分为丹参,药理研究提示丹参具有脂溶性成分丹参酮和水溶性成分丹参素与丹酚酸等多种药理作用成分。在本研究中对99例AR患者给予阿司匹林联合复方丹参滴丸治疗,发现血小板聚集率在治疗1个月后下降明显,前后比较差异有显著性(P0.01),说明复方丹参滴丸联合阿司匹林在AR患者治疗时较单纯应用阿司匹林能进一步抑制血小板功能,降低血小板聚集率,是AR治疗的有益补充。本研究在实验前后监测的受试者的肝肾功能无变化,为复方丹参滴丸的安全性提供了一定的依据。
总之,复方丹参滴丸在治疗血栓性心、脑血管病方面应用较广,本研究提示复方丹参滴丸联合阿司匹林在AR患者治疗时能提供更好的抗血小板作用,为AR患者的治疗提供了补充治疗方法。但中药成分复杂,作用机制不十分明确,临床循证依据较少,因此限制了复方丹参滴丸在抗血小板方面的广泛应用,今后应进行更深入的研究以探讨复方丹参滴丸在调节AR患者血小板功能的药理机制及提供更多的临床证据,使复方丹参滴丸得到更加合理应用。
[参考文献]
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中国新药杂志年第18卷第15期
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