作者：医院陈学颍
皮疹与心肌肥厚为哪般？（点击查看完整病例）
53岁的男性患者，因“反复胸闷气促6年余，加重2月”入院。超声心动图示左室壁肥厚明显，但心电图无典型的肥厚型心肌病左室高电压的表现，患者有嗜酸性粒细胞增多性皮炎史10年。
究竟是何原因导致的心肌肥厚？如果你接诊了这位患者，准备如何为他制定下一步的诊疗计划？
以下是今日循环平台上的精选留言：
《咱们屯的人》：银屑病
lin：患者的心肌肥厚与肥厚性心肌病不同，心电图无左室高电压表现，考虑浸润性疾病的可能性为大，结合嗜酸性粒细胞增多性皮炎病史、左室心腔内赘生物，考虑嗜酸性粒细胞损害心内膜、浸润心肌，故治疗在糖皮质激素等积极控制原发病的基础上，使用RAS抑制剂和阝受体阻滞剂阻止左室重构的进展，延缓收缩性心衰的发生
洪烈凯：应该考虑心脏淀粉样变性
Dr.one2?1?：嗜酸性粒细胞增多综合征
luke：是否考虑嗜酸性粒细胞增多症合并loffler心内膜炎呢？或者慢性嗜酸性粒细胞白血病或者淋巴瘤？
下面，我们一起来看看这个病例的真实诊治过程吧~
患者入院后给予抗凝、利尿、减少心肌氧耗、延缓心肌重构等治疗，同时继续给予甲泼尼龙口服，复查血常规、心肌肌钙蛋白T（cTnT）、氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平均好转，患者症状好转。
诊治思路
思考1：心脏淀粉样变性
该例患者为中年男性，因心肌肥厚、心功能不全起病，病程中出现心室内血栓、感染性心内膜炎、肾功能不全。超声心动图示：左室壁肥厚明显，但心电图无典型的肥厚型心肌病左室高电压表现，故需考虑其他引起心肌肥厚的疾病，如浸润性疾病（浸润在心肌细胞间，如淀粉样变性、结节病等）、沉积性疾病（沉积在心肌细胞内，如糖原累积症、血色病、Fabry病、Gaucher病等），其中最常见的是淀粉样变性。进一步检查显示，尿KAPPA、LAMDA轻链均正常，血KAPPA、LAMBDA轻链均正常，免疫固定电泳（-），血清淀粉样蛋白A正常，基本排除了心脏淀粉样变性的可能性。
思考2：嗜酸性粒细胞增多症累及心脏
结合患者有嗜酸性粒细胞增多性皮炎的病史，本次心衰加重前曾自行停用糖皮质激素。查血常规提示，嗜酸性粒细胞比例和计数均显著升高[高达（1.83～2.32）×10^9/L]，继续给予糖皮质激素治疗后，嗜酸性粒细胞计数迅速恢复正常，临床上高度怀疑该患者为嗜酸性粒细胞增多症累及心脏。
思考3：嗜酸性粒细胞增多症是继发性还是特发性？
心脏MRI示：左右心室心肌肥厚及心腔扩大较之前有所减轻，心肌纤维化较之前更多，无法排除嗜酸性粒细胞增多症累及心脏的可能性。
心脏磁共振成像
（左心室心肌明显增厚，以心尖部及室间隔增厚最显著，心尖部厚度约29mm，室间隔厚度约27mm，心肌收缩活动度明显减弱，舒张期亦受限，心尖部肌小梁增多，小梁之间见V型异常信号附着，随小梁活动，信号与心肌信号类似，测左心室功能：LVEF为27.8%，舒张末期容积指数（EDVI）为82.4ml/m^2，收缩末期容积指数（ESVI）为59.5ml/m^2，每搏输出量指数（SVI）为22.9ml/m^2，心脏指数（CI）为1.83L/（min·m^2），延迟增强显示心尖部、前壁、室间隔及下侧壁肥厚心肌内弥漫高信号影，散在分布，无心内膜下及心外膜分布优势，心尖部肌小梁间见条状异常强化灶，右心室亦见强化灶，心包略增厚。）
进一步完善风湿、肿瘤及血液方面的相关检查，IgG、IgG4、IgA、IgM均正常，IgE为IU/ml，血β2微球蛋白5.96mg/L，高敏感C反应蛋白2.3mg/L，类风湿因子＜7IU/ml，自身抗体ANA（-），p-ANCA（-），c-ANCA（-），ENA（-），抗心磷脂抗体（-），抗平滑肌抗体（-），抗β2-糖蛋白1抗体（-），抗肾小球基底膜抗体（-），抗环瓜氨酸肽抗体（-），抗“O”（-），补体正常，肿瘤标志物（-），流式细胞检测（-）。骨穿示：骨髓增生活跃，髓象中粒、红、巨三系均增生活跃。嗜酸细胞略易见，形态无特殊。外周血单核细胞比例偏高。骨髓活检示：（骨髓）镜下骨髓造血组织与脂肪组织比约占40%，造血组织三系细胞均可见，嗜酸性粒细胞比例稍增多，淋巴细胞、浆细胞数目无明显增多。骨髓活检免疫组化示：CD10（-），CD（少数+），CD（少数+）,CD20（个别+），CDa（+），CD3（少数+），CD34（-），CD56（-），CD31（巨核细胞+），CD68（组织细胞+），CD79ɑ（个别+），Cyclin-D1（-），EMA（个别+），Ki-67（30%阳性），Lysozyme（+），MPO（+），TdT（-），特殊染色示：刚果红（-），铁染色（-），网染（网状纤维不增生）。血液肿瘤FISH筛查（CBFb、PDGFRa、FGFR1、PDGFRb基因重排）均为阴性。全身动脉MRI示：腹主动脉下段及右侧髂总动脉动脉瘤。
全身动脉磁共振成像
（腹主动脉下段及右侧髂总动脉动脉瘤：腹主动脉下段管腔呈串珠样增粗，最大直径约3.9cm，下端延续至右侧髂总动脉髂内动脉开口处，总长度约13cm。）
上述检查排除了嗜酸性粒细胞增多症的常见继发原因，因此考虑该例患者为特发性。
继续完善冠脉造影术及心肌活检术，左冠状动脉造影示：左主干未见明显狭窄，左前降支管壁不规则，中段狭窄30%，第一对角支未见明显狭窄，第二对角支近段狭窄40%，左回旋支近段狭窄30%，中段、远段局限性瘤样扩张，钝缘支近段狭窄30%，远段狭窄50%。右冠状动脉造影示：右冠近段、远段巨大冠脉瘤。
右冠近段、远段巨大冠脉瘤（箭头处）
左室后支远段狭窄80%～90%，后降支未见明显狭窄。左室下壁、前壁各活检2×3mm左右大小的心肌2块送检。心肌活检病理示：部分细胞肿胀变性，间质少量淋巴样细胞浸润。
什么是嗜酸性粒细胞增多症？
嗜酸性粒细胞增多症指的是外周血中嗜酸性粒细胞绝对值高于（0.4～0.45）×10^9/L的一类疾病。该病病因复杂，总体来说可分为继发性、特发性和克隆性增多。其中特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（IHES）是指无明确致病因素的血液和/（或）细胞中嗜酸性粒细胞持续性增多，并伴有脏器损害的一类疾病。IHES可累及多器官，其中以心脏、神经系统、皮肤以及呼吸道受累常见。年世界卫生组织将IHES归为慢性骨髓增殖性疾病。
如何诊断嗜酸性粒细胞增多症？
年库西德（Chusid）等提出了IHES的诊断标准：①嗜酸性粒细胞绝对计数高于1.5×/L，持续6个月以上；②未发现引起嗜酸性粒细胞增多的常见原因；③有多系统及多脏器受累的证据。临床诊断IHES需排除引起反应性或继发性嗜酸性粒细胞增多的疾病，包括寄生虫感染、变态反应性疾病、药物因素、其他感染（如结核、艾滋病、猫抓病、念珠菌感染等）、血液病（如慢性嗜酸性粒细胞白血病、淋巴瘤等）、风湿性疾病和结缔组织疾病如Churg-Strauss综合征（变应性肉芽肿性血管炎）等、肺嗜酸性粒细胞浸润综合征及变应性胃肠炎等。
本例患者从嗜酸性粒细胞增多性皮炎开始，病程长达10年，发现心脏肥厚、心功能不全6年，无哮喘、过敏性鼻炎、特殊药物使用等病史，无肺部相关症状体征，无肿瘤、结核、寄生虫等感染依据，相应的风湿免疫和血液病相关检查亦排除了嗜酸性粒细胞增多的其他继发性和克隆性原因，故临床上还是考虑IHES。
如何鉴别IHES与Churg-Strauss
Churg-Strauss综合征与IHES有许多相似之处，如二者均为系统性疾病，有外周血嗜酸性粒细胞增高以及嗜酸性粒细胞浸润组织。但Churg-Strauss综合征的诊断需符合下列6项中至少4项：①支气管哮喘；②白细胞分类中血嗜酸性粒细胞10%；③单发性或多发性单神经病变或多神经病变；④游走性或一过性肺浸润；⑤鼻窦病变；⑥血管外嗜酸性粒细胞浸润。本例患者不符合上述诊断标准，可排除Churg-Strauss综合征。
L?ffler心内膜炎
L?ffler心内膜炎是嗜酸性粒细胞增多症累及心脏最常见的病理类型。病理过程可分为坏死期、血栓形成期和纤维化期。在坏死期，嗜酸性粒细胞浸润心脏组织，脱颗粒释放碱性蛋白和阳离子蛋白可引起组织损伤，引发急性心包炎、心肌炎或心内膜炎。在血栓形成期，受损的心内膜处可出现附壁血栓。因主要受累部位不同，纤维化期可出现心内膜心肌纤维化、扩张性心肌病、房室传导阻滞或瓣膜关闭不全等心脏病变。结合本例，患者6年前以感染性心内膜炎起病，同时伴有心室内血栓、心尖部心肌纤维化，本次复查心脏MRI示心肌纤维化较前增多，较符合上述改变。
然而本例患者虽然做了心肌活检，但却未发现嗜酸性粒细胞浸润，可能是由于：①活检时患者已继续口服糖皮质激素，外周血中嗜酸性粒细胞已恢复至正常水平；②心脏MRI延迟增强显示心尖部、前壁、室间隔及下侧壁肥厚心肌内弥漫高信号影，但无心内膜下及心外膜分布优势，而活检部位虽在左室下壁、前壁，但均在心内膜面进行，可能未活检到病变部位。进一步检查还发现，患者尚有右冠状动脉动脉瘤、腹主动脉下段及右侧髂总动脉动脉瘤，这在IHES中较为罕见，仅有数例报道，考虑可能为嗜酸性粒细胞增多浸润血管而造成血管损伤和炎症。
嗜酸性粒细胞增多症的治疗目标
嗜酸性粒细胞增多症治疗的主要目标，是减少周边血液和组织中嗜酸性粒细胞数目。对累及心脏的患者,通过糖皮质激素治疗控制外周血中嗜酸性粒细胞计数，结合抗心衰治疗常可使疾病慢性化，心力衰竭症状部分缓解。如激素控制不理想或激素减药不顺利，可联用免疫抑制剂等。
另外，血栓栓塞事件是嗜酸性粒细胞增多症患者死亡的重要原因，尤其是心脏受累的患者，高达25%的患者可能发生血栓。其原因不仅是由于嗜酸性粒细胞衍生的几种不同介质和细胞因子可激活、损伤血管内皮细胞和血小板，还与嗜酸性粒细胞表达和释放组织因子和纤溶酶原激活物抑制剂-2有关，可以通过将血液和组织中嗜酸性粒细胞计数减少到正常水平而达到有效减少或防止复发性血栓发生的目的。
本例患者病程较长，未能在早期进行心肌活检等检查明确诊断。患者虽然对糖皮质激素治疗敏感，但由于治疗不规范，导致病情迁延，心肌纤维化较6年前加重，因此本次继续予糖皮质激素加抗心衰药物治疗，并建议患者长期规范治疗。此外，本例患者既往有心室内血栓病史，目前有持续性房颤，因此建议患者长期规范抗凝治疗。
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