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《中国医药工业杂志》-1期阿托伐他汀钙片在人及Beagle犬体内药动学差异的对比赵曦1,2，康辉1,2，杨汉煜1,2*，王曼曼1,2，高娜1,21.石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司；2.河北省制剂工程技术研究中心摘要：采用液相色谱-串联质谱法分别测定人和Beagle犬口服阿托伐他汀钙片后血浆中的阿托伐他汀(1)及其活性代谢物，包括邻位羟基化物(2)和对位羟基化物(3)，计算并对比人和Beagle犬血浆中1、2、3的药动学参数。结果显示，药物在人体内主要以原型1的形式存在，检测不到代谢物3；而在Beagle犬体内主要以代谢物2的形式存在，另检测到原型药物占约30％，代谢物3约占5％。原型药物1在人体内的消除半衰期约为Beagle犬的3倍，而清除率仅约为Beagle犬的65％。可见，人与犬口服药物的药动学存在显著的种属间差异，Beagle犬对原型药物的代谢速度和程度均显著高于人体。关键词：阿托伐他汀；液相色谱-串联质谱；药动学阿托伐他汀(atorvastatin，1)是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂，通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的生物合成，从而降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，并通过增加细胞表面的肝脏低密度脂蛋白(LDL)受体以增强其摄取和代谢。1由细胞色素PA4代谢成邻位和对位羟基化衍生物(2和3)及多种β氧化产物。除其他途径外，这些产物还经过葡萄糖醛酸化过程代谢。体外试验中，2和3对HMG-CoA还原酶的抑制作用与1相当，对HMG-CoA还原酶的循环抑制活性约70％是由活性代谢产物产生。口服1钙盐片后，绝对生物利用度约14％，系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠黏膜清除和(或)肝脏首过效应。有研究表明，口服1钙盐在人体的个体内变异系数大于30％。本研究主要对比人或Beagle犬口服1钙盐片后体内的药动学行为差异，评价临床前Beagle犬体内所得药动学数据，为人体生物等效性临床试验提供参考。
实验部分略
由本试验结果可知，人和Beagle犬对于1的代谢存在显著差异，Beagle犬对于1的代谢速度和程度均高于人体。因不同种属间对于1的药物代谢行为存在差异，1在不同种属动物中进行生物等效性对比研究的数据和结果，是否可以作为人体生物等效性试验研究的参考，有待进一步商榷。同时在试验动物和(或)临床志愿者的例数选择、试验方案的设计(包括清洗期的设置、是否禁食、试验期间的饮食控制等)、数据结果的接受等方面应该更加慎重。
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