55岁女性患者出现胸痛、心悸、呼吸困难，心电图示窦性心动过速以及V4~V5导联T波倒置，急性冠脉综合征？但冠脉造影血管未见狭窄。心脏超声心动图显示左心室功能障碍伴心尖球囊样改变，Takotsubo心肌病？此病虽罕见，但我大天朝地广人多，早已见怪不怪。然而，患者又出现心源性休克，血压忽高忽低，强效降压药也控制不了，似乎也不是单纯Takotsubo心肌病能解释的。那这究竟是什么病？带着疑问，让我们一起来看一下这个发表于新英兰杂志的诡奇病例。
作者：张建朝
单位：医院
病例简介4个月前，患者慢跑后胸部出现被“重击感”，伴反胃、出汗，持续约40分钟；心率65次/分，血压/72mmHg，肌钙蛋白I0.ng/ml，11小时后升至0.ng/ml，左心室舒张末压5mmHg；超声、心电图、冠脉造影及心脏MRI未见明显异常改变。当时怀疑是由运动诱导的室上性心动过速，给予阿司匹林和β受体阻滞剂治疗。出院后未再发作，停止服用β受体阻滞剂。
入院前一天，患者在滑雪旅程的当天早晨身体出现疲乏感，未予重视；下午滑雪途中突然出现心悸、呼吸困难及乏力等症状；被送下山后症状有所减轻。晚饭时再次出现胸痛、呼吸困难，伴恶心、呕吐等症状。随医院，查心率次/分，血压/81mmHg，呼吸28次/分，氧饱和度84%；肺部听诊发现散在湿啰音；肌钙蛋白I11ng/ml，N端脑钠肽前体15,pg/ml，乳酸盐4.6mmol/L，静脉血PH7.22，白细胞计数个/m3；查心脏超声示左心室功能障碍伴心尖球囊样改变；静脉给予肝素和呋塞米治疗。怀疑心源性休克，医院。
医院后查体温37.2°C，心率次/分，血压96/72mmHg，呼吸26次/分，氧分压84%；面罩吸氧后氧分压从88%升至94%；体检发现颈静脉怒张、肺部散在湿啰音，并伴四肢冰冷。肌钙蛋白I达到4.ng/ml，动脉血PH7.08，乳酸盐5.9mmol/l，N端脑钠肽前体24,pg/ml，肌酐水平1.41mg/dl。胸平片示肺部有散在水肿，心电图示窦性心动过速以及V4~V5导联T波倒置。经胸超声心动图示左室射血分数为15%，且伴双侧心室尖部运动异常。冠脉造影未发现血管狭窄；左心室收缩末压达到38mmHg。因呼吸衰竭行气管插管及机械性通气；静脉给予去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、肾上腺素、胺碘酮、异丙酚、咪达唑仑、芬太尼及碳酸氢钠纠正低血压、心律失常以及酸中毒；怀疑心肌炎给予甲泼尼龙治疗；经皮经主动脉植入左心室辅助装置一枚，并给予机械循环支持治疗以缓解休克症状。随后出现血尿和尿排出量减少，血压极度不稳定，波动在60~/40~mmHg之间；并给予硝普钠以控制高血压。
随后患者医院。经患者家属叙述，患者既往有甲状腺癌病史，并已行甲状腺切除术和I放射治疗，现规律服用左甲状腺素及钙片；对头孢羟氨苄过敏。无吸烟、饮酒、滥用药物史。就职于医疗保健系统。已婚，1个女儿健康。其外婆60岁时死于心肌梗死，其父亲有主动脉瓣移植术史，母亲患肺癌。
查体示体温36.9°C，心率次/分，血压/72mmHg，机械通气后氧饱和度达到96%；瞳孔反应呆滞，颈静脉扩张；听诊示心音遥远、心率快，肺部散在湿啰音；肉眼可见尿液呈淡红色；其余正常。查促甲状腺素、胆红素和碱性磷酸酶正常；尿常规示血3+。其余见表1。心电图示窦性心动过速，V3~V6导联T波倒置、QRS波低电压并伴有长QTc间期（见图1）；胸平片示散在间质浸润及双侧少量胸腔积液；超声示严重左心室收缩功能障碍、射血分数为20%和左心室壁中部和心尖部运动异常，右心室游离壁与尖部运动功能障碍，伴有少量心包积液，心脏瓣膜未见异常。
表1实验室检查结果
图1患者入院当天心电图
心电图示窦性心动过速，II、III、AVF、V3~V6导联T波倒置、QRS低电压和QT间期延长。
入院后，患者再次出现低血压，静脉给予米力农、肾上腺素和去甲肾上腺素防止血压过低。随后患者出现溶血、无尿、循环血容量过多及酸中毒等表现，立即经股动静脉建立体外生命支持和并实施静-静脉血液滤过治疗；并给予甲泼尼龙静脉注射。住院期间，血压仍不稳定，收缩压波动于65~mmHg之间；给予硝普钠、去甲肾上腺素及血管加压素控制血压。住院3天后，经胸腔超声心动图示全心运动功能轻微改善，停止体外生命支持治疗，继续给予米力农治疗，并实施左心室心内膜活检。活检标本（见图2）示严重的急性心肌损伤，伴局部的心肌细胞坏死、纤维化和心肌细胞肥大；但没有发现活动性心肌炎表现。怀疑心肌损伤的原因包括心肌缺血、心肌中毒、物理打击或心肌炎。住院后第4天，血压突然显著升高，立即静脉注射肼屈嗪降血压。在接下来的4天里，血压仍然极不稳定，静脉注射硝普钠、卡维地洛控制高血压，随后口服肼屈嗪和可乐定维持血流动力学稳定；继续行肾脏替代疗法，尿排出量有所恢复。查抗核抗体、抗腺病毒、柯萨奇病毒和细小病毒抗体阴性。住院第7天，血压开始稳定；心脏MRI示左心室射血分数为49%，左心室壁中部及心尖部运动功能减退，右心室功能正常，没有发现显著的心肌水肿。
图2心内膜心肌活检标本
入院第3天行心内膜心肌活检术。苏木精-伊红染色标本显示有轻度炎症浸润的心肌损伤灶（图A，箭头）。免疫组化学染色显示C4d+细胞坏死（图B，箭头）；以炎症细胞浸润为主CD68+巨噬细胞（图C，箭头）；罕见的CD3+T淋巴细胞（图D，箭头）。三色染色法显示蓝色瘢痕（纤维化）（图E，箭头）。
病例讨论1.Takotsubo心肌病？急性心肌炎？
患者为55岁中老年女性，在滑雪期间出现肺水肿、严重左心室功能障碍和心尖球囊样改变。反复出现的心尖球形综合征可归因于运动导致的高血压、Takotsubo心肌病、急性心肌炎、冠状血管痉挛、可卡因诱导的冠脉血管收缩以及内源性血栓形成。
Takotsubo心肌病主要症状是胸痛，但心肌没有局部缺血现象。大部分患者都与情感创伤、手术应激、肾上腺素中毒或内分泌疾病诱导儿茶酚胺分泌过多有关；大约20%的患者可出现心源性休克。除此之外，其他诊断可能是急性心肌炎，无论是Takotsubo心肌病还是急性心肌炎都会造成患者心源性休克。但心肌炎患者通常有如下特点：有感染症状或体征、ST段抬高或压低、肌钙蛋白水平显著提高、局限或分散性左室室壁运动异常、心内膜心肌活检表现为大量炎症细胞浸润及间质水肿、有病毒感染证据、心脏MRI可发现心肌无缺血现象并可累及心外膜心肌。结合本例患者的临床表现及实验室检查结果，因此不支持心肌炎诊断。患者每次都在运动之后发作，心电图示T波倒置及QTc间期延长，肌钙蛋白水平抬高，并且还有显著的心室壁运动异常表现及心尖球囊样改变，不伴有冠状动脉狭窄，因此更符合Takotsubo心肌病表现。
而反复的心尖球形综合征与Takotsubo心肌病都可由儿茶酚胺诱导的心室功能障碍引起。
2.Takotsubo心肌病：原发性？继发性？
Takotsubo心肌病既可能是原发病也可能是继发于其他因素。一般来说，原发性心肌病通常表现为胸痛综合征，然而继发性心肌病常常表现为心衰或心源性休克，预后也相对更差。本例患者以心源性休克为主要表现，胸痛症状并不突出，这表明其Takotsubo心肌病为继发引起。
引起继发性Takotsubo心肌病的病因包括内分泌系统疾病（甲亢、嗜铬细胞瘤或肾上腺危象）、神经系统疾病（卒中或蛛网膜下出血）、麻醉或药物使用不当（肾上腺素、去甲替林或文拉法辛）或滥用药物（可卡因）。结合患者病史及临床表现，可以排除神经系统疾病、麻醉或用药不当等病因。考虑到患者发作诱因与运动相关、血压波动极不稳定和心肌活检显示心肌细胞肥大等特点，怀疑继发性Takotsubo心肌病与内分泌系统疾病相关。
3.嗜铬细胞瘤诱发Takotsubo心肌病？
嗜铬细胞瘤在应急因素的触发下常常分泌大量儿茶酚胺，而反复的心尖球形综合征与Takotsubo心肌病都可由大量的儿茶酚胺诱导。嗜铬细胞瘤危象的触发因素包括使用高剂量糖皮质激素、肿瘤内自发性出血或者使用丙咪嗪。相比与无嗜铬细胞瘤的Takotsubo心肌病患者，嗜铬细胞瘤患者更容易出现QRS波低电压、长QTc间期以及心肌细胞肥大。因此，本例患者可能是由嗜铬细胞瘤继发Takotsubo心肌病。
嗜铬细胞瘤的诊断非常符合患者临床表现，但仍需考虑甲状腺癌是否参与了本病的发生发展。尽管患者并未提供关于甲状腺癌的病理分型信息，但首先怀疑最常见的甲状腺髓癌，根据以往临床经验，甲状腺切除术及放射治疗对防止甲状腺癌复发疗效确切，因此甲状腺癌复发可能性相对较小；并且，相关实验室检查并未发现患者有甲亢的证据。因此排除甲状腺癌复发的可能。
患者曾有过短暂的低钙血症，低钙血症常常在嗜铬细胞瘤危象时发生。嗜铬细胞瘤发作时分泌大量肾上腺髓质激素，肾上腺髓质激素可以诱导成骨细胞增殖，促进骨质增生及矿化，导致低钙血症。并且嗜铬细胞瘤可以分泌大量肾上腺素和肾上腺髓质素，在肾上腺素缩血管作用及肾上腺髓质素扩血管作用下出现血液动力学不稳定。结合患者持续不稳定血压波动现象，进一步怀疑患者患有嗜铬细胞瘤。
为进一步确诊嗜铬细胞瘤，检测患者血浆及尿液肾上腺素及去甲肾上腺素水平，并进行肾上腺MRI影像学检查（见图3）。查血浆肾上腺素水平为3.2nmol/L（正常0.50nmol/L），血浆去甲肾上腺素水平为21nmol/L（正常0.90nmol/L）,24小时尿肾上腺素水平为μg（女性正常范围30~μg），24小时尿中去甲肾上腺素水平为μg（女性正常范围~μg）。MRI示右侧肾上腺有1个3.6×3.2×3.6cm大小的肿块。通常肾上腺肿块可归因于嗜铬细胞瘤、髓脂瘤、腺瘤、肾上腺皮质癌以及转移性癌。结合临床及MRI影像特点，考虑为嗜铬细胞瘤。
图3肾上腺MRI
轴向T1和T2加权图像（图A和B）显示一个椭球体肿块（*），位于右肾前上极（箭头）的前面。肿块呈中等信号（图A）和轻度高信号（图B）。
临床诊断Takotsubo心肌病；嗜铬细胞瘤诱导的儿茶酚胺危象。
后续治疗及随访于入院第9天终止了肾脏替代治疗，起始给予酚苄明控制高血压，随后给予卡维地洛以及β肾上腺素能阻滞剂。1月后，实施了腹腔镜下肾上腺切除术，术前超声提示左室射血分数达到54%，仅有轻度左室心尖部运动能力下降。最终直径5.5cm的肾上腺肿瘤被切除，免疫组化及病理特点表明肿块为嗜铬细胞瘤（见图4）。患者于术后第3天出院，继续服用小剂量的卡维地洛，并于2周后停药。术后1月随访，患者未再发生上述症状，左心室射血分数完全恢复至正常水平。
图4肾上腺肿瘤标本
经苏木精和伊红染色，显示肾上腺肿瘤由细胞质呈嗜酸性的多边形细胞巢组成。免疫组化染色显示肿瘤细胞内散在分布强染色的嗜铬粒蛋白A（插图）。这些结果表明肾上腺肿瘤为嗜铬细胞瘤。
何谓Takotsubo心肌病？Takotsubo心肌病好发于绝经后妇女，常由心理或躯体应激诱发，发病机制可能为交感神经过度兴奋和儿茶酚胺分泌增多。最常见的症状为胸痛、呼吸困难及心悸，伴恶心、呕吐、大汗、焦虑感，严重者可表现为晕厥或心源性休克。心电图可表现为ST段抬高、T波改变、Q波形成，酷似急性冠脉综合征，但冠脉造影未见血管狭窄。血清肌钙蛋白与肌酸激酶可表现为轻至中等度升高，血清脑钠肽或N端脑钠肽前体亦可升高。心脏彩超示室壁运动异常、心功能降低，但数天或数周后，以上改变可恢复正常。绝大多数患者预后良好，复发少见。
嗜铬细胞瘤何以引起Takotsubo心肌病？如前所述嗜铬细胞瘤在应激条件下可以释放大量肾上腺素和肾上腺髓质素，使得整个循环系统都暴露在“儿茶酚胺风暴”中，导致急性多血管痉挛及心肌顿抑。由肾上腺髓质释放的肾上腺素和由分布在心脏及心脏以外的交感神经释放的去甲肾上腺素与血管壁上的肾上腺素能受体结合，引起血管快速收缩，进而导致体循环血压明显升高，心脏后负荷增大。与此同时，由于交感神经释放儿茶酚胺增多及再摄取减少，血液循环中儿茶酚胺浓度进一步升高，与分布于心肌细胞的肾上腺素能受体结合，进而导致心脏毒性。另外，高浓度的儿茶酚胺可以导致氧自由基增多，而过多的氧自由基会干扰心肌细胞的钠钙交换，引起钙内流增多，导致心肌细胞钙超载，进而导致心肌细胞功能障碍，最终导致Takotsubo心肌病。
参考文献：
[1]LoscalzoJ，RoyN，ShahRV，etal.Case8-:A55-Year-OldWomanwithShockandLabileBloodPressure.NEnglJMed..(11):-3
[2]冯炎青，申宇娟，边云飞.Takotsubo心肌病发病机制研究进展.中西医结合心血管病电子杂志..4(24):22-23.
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