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肥厚型心肌病合并心房颤动导管消融术后复发的相关因素分析作者：闻松男刘念李松南宁曼康俊萍吴佳慧阮燕菲蒋晨曦桑才华汤日波龙德勇喻荣辉白融杜昕胡荣董建增刘小慧马长生
文章来源：中华心血管病杂志,,43(07)
摘要1目的
探讨国人肥厚型心肌病(HCM)合并心房颤动(房颤)患者导管消融术的疗效及术后心律失常复发的危险因素。
2方法
纳入年6月至年6医院行导管消融术的HCM合并房颤患者共40例(阵发性房颤27例，持续性房颤13例)。阵发性房颤的消融策略为双侧环肺静脉隔离(PVI)持续性房颤的消融策略为PVI基础上加行左心房顶部、二尖瓣峡部和三尖瓣峡部线性消融。术后以常规心电图和长程心电图随访患者心律失常复发情况，用回归分析方法甄别与心律失常复发相关的危险因素并检测其预测效力。
3结果
单次消融术后随访(34±18)个月，窦性心律维持率为30%(12/40)，64.3%(18/28)的心律失常复发出现在消融术后1年。Cox多因素分析显示左心房内径(LAD)和女性是术后快速房性心律失常复发的独立危险因素(LAD：HR＝1.，95%CI1.～1.，P＝0.；女性：HR＝3.，95%CI1.～7.，P＝0.)。其中LAD的截断值为43.5mm时的预测敏感度为93.5%，特异度为60.0%；LAD每增加1mm，心律失常复发的风险比为1.(95%CI1.～1.，P＝0.)。
4结论
HCM合并房颤行导管消融术虽安全可行，但单次手术后长期随访的窦性心律维持率较低，大部分心律失常复发出现在术后1年内，左心房内径增大和女性是术后复发的独立危险因素。
房颤动(房颤)是肥厚型心肌病(hypertrophiccardiomyopathy,HCM)病程中最常见的心律失常，也是导致HCM患者临床症状恶化和住院的重要原因之一[1,2]。目前，胺碘酮、氟卡尼和多非利特等药物仍广泛在临床上用于转复房颤心律和(或)维持窦性心律，但HCM患者合并房颤时抗心律失常药物的治疗效果不佳或存在禁忌[1,3]。随着导管消融术在房颤治疗中的地位提升，越来越多的HCM合并房颤患者接受了导管消融治疗。虽然术后短、中期的预后尚能令人满意[4,5,6,7]，但快速房性心律失常(房颤，心房扑动、房性心动过速等)的远期复发率仍较高[8,9]。
尽管国外有研究显示年龄、左心房内径(leftatrialdiameter,LAD)、房颤类型与HCM合并房颤患者导管消融术后的复发相关，但这些与非HCM患者房颤消融术后复发的预测因素类似[8]，特别是对LAD的独立预测价值还存在争议[10]。另一方面，作为一种遗传性心肌疾病，不同人种、不同基因型的HCM患者的临床表型和转归可有显著异质性[11]。国内大多数中心在HCM患者进行房颤导管消融方面经验不足，有关术后心律失常复发危险因素的预测价值更鲜有报道。本文在研究国人HCM合并房颤患者导管消融术安全性和有效性的基础上对术后复发的相关因素进行了分析。
资料与方法1研究对象及相关定义本研究收集年6月至年6月40医院行首次房颤导管消融术的HCM合并房颤患者。房颤导管消融指征：
(1)房颤症状明显，有抗心律失常药物使用禁忌证或治疗无效，除外甲状腺功能亢进、电解质紊乱等急性、可逆性因素引起的房颤；
(2)术前经食道超声心动图检查无左心房(耳)血栓。HCM的诊断依据心脏超声或核磁共振及左心室造影检查结果，参考专家共识的建议[12]：左心室非对称性肥厚，以室间隔肥厚为主，最大左心室室壁厚度≥15mm；若静息状态下左心室流出道压差≥30mmHg(1mmHg＝0.kPa)，提示为流出道梗阻；同时需排除可能引起的相同程度左心室肥厚的其他疾病(如高血压、主动脉瓣狭窄等)。
房颤分为阵发性和持续性房颤，前者定义为房颤持续时间7d，可自行转复为窦性心律；后者为房颤持续时间7d内且需要药物或电复律方能转为窦性心律。
2经胸超声心动图检查法采用美国GE-VIVID7彩色多普勒超声显像仪，探头频率2.0～3.5MHz。检测方法：受检者平卧或左侧卧位，平静呼吸，常规超声心动图多切面测定LAD、最大左心室壁厚度(maximumleftventricularwallthickness,MLVWT)、左心室舒张末期内径(leftventriculardiastolicdiameter,LVDD)、左心室射血分数(leftventricularejectionfraction,LVEF)。
3围手术期处理所有患者术前停服抗心律失常药物至少5个半衰期，其中胺碘酮停服3个月以上，消融术后口服抗心律失常药物3个月(空白期)停药观察消融效果。入院前已在服用华法林的患者至少停药5d并以低分子肝素桥接抗凝，术前24h内行食管超声排除左心房(耳)血栓。签署知情同意书后，手术在空腹、镇静状态下实施；
术中在房间隔穿刺后首剂给予负荷量普通肝素U/kg，之后每30min测量活化凝血时间(ACT)并调整肝素用量，使ACT维持在～s之间。术后常规口服华法林抗凝至少3个月，维持国际标准化比率在2.0～3.0；或口服达比加群酯3个月。
4房颤导管消融方法本中心进行单导管房颤射频消融的具体方法已有详细报道[13]，简述如下：穿刺房间隔后，行左心房及肺静脉的选择性造影，然后在CARTO三维标测系统指导下重建左心房的三维结构，之后在CARTO系统指导下进行消融。对于阵发性房颤患者，实施环双侧肺静脉前庭消融，手术终点为双侧肺静脉隔离(pulmonaryveinisolation,PVI)。
对于持续性房颤患者，在环肺静脉消融的基础上加行左心房顶部、二尖瓣峡部和三尖瓣峡部的线性消融，消融终点为PVI及消融径线的完全阻滞。如完成PVI和线性消融后房颤仍未终止或转复为快速房性心律失常，则进行直流电复律，在窦性心律下验证PVI和线性阻滞，必要时进行补点消融。
5术后随访术后由经过培训的专门工作人员做电话或门诊随访，随访内容包括术后第1、3、6、12个月及以后每6个月行标准12导联心电图和24h动态心电图检查，如患者出现心悸等提示心律失常的医院行心电图检查，并将心电图传送到随访中心由随访人员判读。
心律失常复发的定义为有心电图记录的、持续时间30s的快速房性心律失常(房颤、心房扑动、房性心动过速)，其中导管消融后3个月(空白期)内发作的复发为早期复发，不作为手术成功与否的判断指标；术后第4～12月内的复发为晚期复发[14]。40例患者分为复发组28例，未复发组12例。
6统计学分析采用SPSS18.0软件进行统计分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用独立样本的t检验。计数资料以百分率(%)表示，采用卡方检验或精确Fisher检验。根据文献报道和既往经验将与房颤导管消融术后复发有关的因素，包括性别、年龄、房颤病程、房颤类型、LAD、MLVWT、LVDD、LVEF及HCM类型(梗阻或非梗阻型)等逐一进行Cox单因素回归分析，再将有统计学意义的因素(P0.1)代入多元回归模型，分析其对房颤导管消融术后心律失常复发的预测价值。
应用受试者工作特征(ROC)曲线分析判定LAD预测效力的截断值。根据LAD截断值或性别将40例HCM患者进行分组，采用Kaplan-Meier曲线法分别比较2组的窦性心律维持率，LogRank检验其差异有无统计学意义。心律失常晚期复发与前述因素的相关性用Pearson相关系数表示。以双侧P0.05为差异有统计学意义。
结果1患者临床基线资料入选40例HCM合并房颤患者，平均年龄(55.0±9.8)岁，50岁14例(35.0%)，男性32例(80.0%)，阵发性房颤27例(67.5%)，平均LAD为(46.3±6.4)mm(表1)。非梗阻性肥厚型心肌病29例，梗阻性肥厚型心肌病11例，其中4例曾经接受经皮经腔间隔心肌消融术(PTSMA)，1例有外科心肌切除术＋PTSMA＋永久性起搏器植入病史。
2导管消融术及随访结果所有患者均实现手术终点，平均手术时间为(.4±64.6)min，平均透视时间为(37.7±11.7)min。持续性房颤患者手术时间较长，但与阵发性房颤患者相比差异无统计学意义[(.0±45.0)min比(.9±71.7)min,P＝0.]。平均随访(34±18)个月(3～60个月)。在术后1年，18例(45%)患者有快速房性心律失常复发，当随访延长至(34±18)个月时，单次消融术后窦性心律维持率为30.0%(12/40)，阵发性与持续性房颤消融术后的窦性心律维持率差异无统计学意义[29.6%(8/27)比30.7%(4/13)，P＝0.]。
在28例快速房性心律失常复发的患者中，64.3%(18/28)在术后1年内复发(晚期复发)，50.0%(14/28)在术后3～9个月复发。心律失常复发的时间与患者年龄(r＝0.,P＝0.)、房颤持续时间(r＝0.,P＝0.)、房颤类型(r＝0.,P＝0.)、LAD(r＝0.,P＝0.)、MLVWT(r＝0.,P＝0.)、LVDD(r＝0.,P＝0.)及LVEF(r＝0.,P＝0.)等均无相关性。共有11例患者接受了二次导管消融术，术中除了对肺静脉、二尖瓣峡部、左房顶部及三尖瓣峡部等进行补点消融外，对明确非肺静脉起源触发活动的最早激动点进行了局灶性消融。
本组中1例患者在接受第二次导管消融术时发生心包填塞，外科手术成功修补后无严重后果，1例患者出现腹股沟血肿，未做特殊处理，至随访2个月时已完全吸收。
3HCM合并房颤术后复发的相关因素Cox回归单因素分析显示，在性别、年龄、房颤病程、房颤类型、LAD、MLVWT、LVDD、LVEF及HCM类型等因素中，仅LAD和性别是房颤导管消融术后复发的危险因素(表2)。LAD增大(HR＝1.，95%CI1.～1.,P＝0.)和女性(HR＝3.，95%CI1.～7.,P＝0.)是HCM合并房颤患者导管消融术后心律失常复发的独立预测因素，且LAD每增加1mm，复发的风险比为1.(95%CI1.～1.，P＝0.)。
LAD预测HCM合并房颤患者导管消融术后复发的ROC曲线下面积为0.(95%CI0.～0.，标准误＝0.，P＝0.，图1)。其中，当LAD的截断值为43.5mm时，预测HCM合并房颤导管消融术后复发的敏感度为93.5%，特异度为60.0%。
图1
左心房内径(LAD)预测HCM合并心房颤动患者导管消融术后复发的ROC曲线
4亚组分析复发组的LAD显著大于未复发组[(48.5±5.2)mm比(41.1±6.0)mm，P0.]。以性别将40例患者分为2组，男性32例，女性8例，男性与女性单次消融手术后复发时间差异无统计学意义[(16.2±14.2)个月比(10.6±12.9)个月，P＝0.]，术后随访(34±18)个月的窦性心律维持率分别为37.5%和0(LogrankP＝0.01，图2)。以LAD截断值43.5mm为标准将40例HCM患者分为2组，LAD43.5mm组有30例(75%)，复发26例；LAD≤43.5mm组有10例(25%)，复发2例，两组至随访终点时窦性心律维持率分别为13.3%和80.0%(LogrankP＝0.；图3)。
图2
不同性别患者窦性心律维持率的KaplanMeier曲线(LogrankP＝0.01)
图3
不同左心房内径(LAD)患者窦性心律维持率的KaplanMeier曲线(LogrankP＝0.)
讨论本组40例HCM并接受房颤导管消融的患者研究结果发现，HCM合并房颤患者实施导管消融术安全可行，但单次手术后长期随访的窦性心律维持率较低；HCM合并房颤患者行导管消融后，大多数心律失常在术后1年复发；本组HCM病例中，LAD增大和女性是房颤导管消融术后复发的独立危险因素。
房颤是HCM最常见的并发症之一，年发生率为2%，研究认为左心室肥厚引起左心房舒张末期压力升高，导致心房肌机械性牵张和继发性心房重构是易化HCM患者发生房颤的重要机制[15]。在HCM基因变异的基础上，与心室肌平行发生的心房肌电生理特性改变亦可能是HCM患者房颤发生与维持的另一个原因[16]。在HCM患者中常见的其他合并症或病理变化，如睡眠呼吸紊乱[17]、心室肌纤维化[18]等也可能参与房颤的发生。
研究报道HCM合并房颤患者导管消融术后复发率较非HCM患者明显升高，窦性心律维持率在53～70%之间[7,8,19,20]，但上述研究对成功率的评价随访周期多在6～18个月，半数以上患者通常需要多次消融手术才能取得较好疗效。Bunch等[7]的研究入选33例HCM合并房颤的患者，行双侧肺静脉隔离或联合线性消融，结果显示术后1和3年的窦性心律维持率分别为64%和47%。
另一项欧洲多中心研究纳入61例HCM合并房颤患者，单次导管消融术后平均随访14个月，仅28%的患者维持窦性心律。Natale团队近期报道了他们的研究结果，43例HCM合并房颤患者接受了包括双侧肺静脉前庭隔离、左心房后壁隔离以及CFAE消融在内是激进干预，单次手术后随访一年的窦性心律维持率仅为53%[9]。本研究纳入的都是国人HCM合并房颤患者，单次导管消融成功率也较低，术后1年的窦性心律维持率为55%；术后(34±18)个月的窦性心律维持率仅为30%，与国外研究在欧美人群HCM患者中观察到的结果相似。
文献报道与HCM合并房颤患者导管消融术后复发相关的危险因素包括LAD、左心房容积、心功能分级等[8]，但都是基于白种人患者研究结果。由于HCM致病基因的突变类型和临床表型异质性存在明显种族差异，国人HCM合并房颤导管术后复发的预测因素可能有别于欧美HCM患者，但迄今为止在国人HCM患者中进行的相关研究甚少[21]。
本研究通过多元回归分析发现LAD和性别是心律失常复发的独立预测因素，其中LAD每增加1mm，心律失常复发的风险增加9.5%，而在非HCM患者，LAD每增加1mm，心律失常复发的风险增加7.3%[22]，说明LAD增大对HCM合并房颤患者导管消融术后的转归的影响更明显。
有研究报道性别是非HCM合并患者发生房颤强预测因素[23]，在普通人群中，男性发生房颤的风险增加1.5倍，有关房颤的大型临床试验中纳入的研究对象中56%～62%是男性[24,25]。然而，虽然HCM患病率有明显的性别差异(男性居多)，但HCM患者中房颤的发生率却无性别差别(男性19%～29%，女性18%～26%)[26,27,28]，这可能与女性HCM患者确诊较男性病例晚有关[26]。
既往有报道在非HCM人群中，女性是房扑、房颤导管消融术后复发的独立预测因素[29,30]，且女性患者血管并发症更多见[30]。本研究在国人HCM合并房颤患者中有类似发现，但并未见于国外报道，这是否与不同人群中HCM患者的基因背景差异有关尚待进一步研究。一项纳入例国人HCM患者的队列研究显示，女性是中国HCM患者预后不良的独立预测因素，考虑与女性患者的激素水平有关[31]。
Natale研究发现HCM合并房颤患者术后的心律失常复发多见于术后3～9个月内[9]，本研究也发现64.3%(18/28例)患者术后1年内复发，50%患者术后3～9个月复发。房颤导管消融术后不同时期心律失常复发的机制有所差异，1年以内的复发通常是由于肺静脉-左心房的传导恢复或者肺静脉起源的触发活动引起[32]，在HCM患者可能同时存在心房肌的肥厚，射频消融难于在前庭部位造成透壁病变，导致了复发。
本文的研究对象中有11例复发患者接受了第二次消融手术，术中均发现肺静脉-左心房传导恢复，也证实了上述观点。此外，即使实现完全、永久的PVI，来源于肺静脉以外的异位触发活动仍然可以始动房颤，如果颤动性传导的心房基质仍然存在，房颤即得以维持，这可能是HCM合并房颤患者导管消融术后远期复发的主要机制。因此，HCM合并房颤，尤其是合并持续性房颤的患者，在PVI的基础上可能需要进行心房基质改良(如线性消融等)及非肺静脉起源触发灶的消融才能预防远期复发。
本研究的不足之处在于样本量较小，虽是回顾性分析，但所有数据都是前瞻性收集，因此结果具有较高的准确性。随访过程中采用标准心电图和动态心电图为主要检测手段，有可能低估了无症状性房颤的复发率。
综上所述，本文报道了40例HCM合并房颤患者导管消融术的单中心经验，研究发现单次手术后长期随访的窦性心律维持率仍较低，可能需要多次手术以提高成功率，因此应慎重选择HCM患者进行房颤导管消融术的适应证。本研究还发现此组病例中大多数的心律失常复发出现在房颤导管消融术后1年内，左心房内径增大和女性是复发的独立危险因素，这些结果有待更大规模的前瞻性研究验证，如能纳入血清生物标志物、HCM基因突变类型等因素进行风险分析，将有助于识别最适合导管消融或者复发风险高的HCM合并房颤患者，并为其选择最优的治疗决策提供依据。
中华心血管病杂志
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