——现今治疗进展
Progressofstemcelltransplantationinthetreatmentofdilatedcardiomyopathy
扩张型心肌病(dilatedcardiomyopathy，DCM)是一种以单侧或双侧心室扩大，同时伴有心肌收缩功能障碍为特征的心肌病。DCM的病因非常复杂且尚未完全明确，主要包括遗传因素和非遗传因素。目前认为基因突变、遗传因素、持续病毒感染、免疫等与DCM的发生紧密相关。
临床治疗以延缓疾病进展、改善症状、预防并发症及提高生存率为主要目标，但不能从根本上改善预后。近年来，干细胞移植成为在DCM治疗方面备受的干预手段，亦是当前研究的热点。
1.当前在心血管疾病中研究较多的干细胞类型
目前，干细胞移植在修复损伤心肌细胞、促进心肌细胞再生、血管重建、改善心脏功能等方面逐渐显现出优势。在心血管疾病研究中，已有多种干细胞运用于临床研究，现大体介绍如下几种干细胞。
骨髓干细胞
——骨髓来源干细胞包括间充质干细胞(marrowmesenchymalstemcells，MSCs)、造血干细胞(hematopoieticstemcells，HSCs)和内皮祖细胞(endothelialprogenitorcells，EPCs)等。
这类细胞较易获取，可从自体骨髓中直接获得，亦或通过干细胞生成因子/粒细胞集落刺激因子动员后经外周血获取，因此较多用于临床试验中。由于干细胞的全能性，其移植后能促进新生血管形成、减少心肌纤维化、减小左心室舒张末期容积，进而改善心功能、提高生存率。
MSCs因较易提取和增殖，是当前应用较多的一类骨髓干细胞。MSCs是很多基质细胞的前体细胞，其表达的CD73、CD和CD90在体外可单独分化为软骨、成骨、脂肪及纤维细胞，具有很强的多项分化潜能及增殖能力。已有研究发现，当与心肌细胞共同培养时，MSCs可分化为心肌细胞。Heldman等最新的一项研究通过给予缺血性心肌病患者心内膜注射MSCs和骨髓单核细胞治疗，显示可显著缩小心肌梗死面积，改善心功能，且初步证明该试验有效且安全。
HSCs可从外周血、骨髓和脐带血中获取，常规表达CD、CD34、Lin-、Sca-1及c-kit，可转化为多种血细胞。临床上HSCs多用于治疗淋巴瘤、白血病等多种血液系统疾病。已有研究证实，HSCs可分化成为心肌样细胞，同时提出主要产生心肌样细胞的是髓系细胞。
EPCs是内皮细胞在骨髓中的前体细胞。研究表明，EPCs可通过分泌血管生成因子，如内皮型一氧化氮合酶、血管内皮细胞生长因子受体等，使心肌梗死区域的血管再生，从而明显改善心功能。目前EPCs治疗DCM的相关研究及报道还较少。
胚胎干细胞(embryonicstemcell，ESCs)
ESCs来源于囊胚期内细胞团，具有多向分化能力，可通过直接分化或旁分泌作用分化为包括心肌细胞在内的任何细胞。Ban等[12]发现，在心肌梗死的区域注射ESCs来源的心肌样细胞可以促进心脏修复，进而使心功能得到改善。近年来，已有报道在灵长类及其他动物身上完成ESCs分化为心肌细胞的相关实验，研究证实ESCs可分化为心肌细胞，成功与宿主心肌细胞实现电机械耦联，进而实现了心肌细胞的再生，也显著改善了心功能。
心脏干细胞(cardiacstemcells，CSCs)
心肌细胞具有再生的潜能，研究人员分离出多个干细胞系，例如c-kit＋心脏干细胞(c-kit＋CSCs)、心肌球来源心脏干细胞(CDCs)、Sca-1＋心脏干细胞(Sca-1＋CSCs)，皆具有干细胞的多向分化、自我更新等基本特征。CSCs可分化为内皮细胞、平滑肌细胞和心肌细胞，参与梗死心肌损伤后的修复[13,14]。Ellison等[15]通过动物实验证实，在去除CSCs后心脏会失去再生和修复等能力，重新移植CSCs后心脏受损部位得以修复，也通过心肌细胞再生进而改善心功能。
脂肪干细胞(adipose-derivedstemcells，ADSCs)
ADSCs也有类似于MSCs的多向分化、自我更新等特征，具有分化为脂肪组织、叶间组织等潜能。最新研究证实，ADSCs在Rho激酶(ROCKs)的重要作用下可分化成为心肌细胞[16]。ADSCs是从脂肪组织中分离而来的干细胞，因其来源广故又成为心血管疾病治疗的一种新选择。
骨骼肌干细胞(muscle-derivedstemcells，MDSCs)
MDSCs是一种存在于骨骼肌中的原始干细胞，一方面可以自我更新、繁殖成为更多的干细胞，另一方面既可向骨细胞分化，也可向神经细胞、血细胞分化。因为来源于自身，不存在免疫排斥等问题，MDSCs也为发展新疗法提供了机会。已有动物实验证实，将MDSCs移植到心肌梗死区域，可见肌管样结构形成，心功能得以改善。然而移植后频繁出现恶性心律失常，考虑是移植后周边心肌细胞不能与MDSCs产生同步电活动所致。
诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells，IPSCs)
IPSCs是指能通过导入外源性基因的方法，逆转去分化进而形成的一种干细胞。IPSCs解决了免疫排斥和伦理学的问题，成为了当前医学界的研究热点。Nelson等首次指出在心肌梗死的IPSCs移植治疗中，IPSCs可分化为平滑肌、内皮细胞和心肌细胞，从而逆转心室重构、改善心功能。也有研究证实，将慢病毒Sox2、flf4和Oct-4基因转导入心肌梗死患者的成纤维细胞后转化为IPSCs，可以诱导分化为心肌细胞，能与体内的心脏组织融合。
2.干细胞移植治疗DCM的可能机制
干细胞移植治疗DCM的机制尚可能通过以下几方面来发挥作用：
(1)移植的干细胞可促进新生血管形成：干细胞可在一定条件下分化为血管内皮细胞和平滑肌细胞，促进新生血管形成，提高心肌供血。还有研究指出，干细胞是通过影响基因表达来促进新生血管形成的。
(2)干细胞在体内微环境诱导下经多种因子作用可以自我更新、分化成为心肌样细胞，这种心肌样细胞可以表达自体心肌细胞所特有的连接蛋白43、肌球蛋白重链等。因此具有与原心肌细胞相同的收缩性且能完成协同整合收缩。
(3)干细胞通过自身分泌及刺激周边细胞分泌细胞因子，进而参与损伤心肌修复。
(4)干细胞也可通过参与调节心肌基质成分，使弹力纤维增加，进而抑制心室重构，改善心功能。此外，干细胞移植治疗DCM也有抗凋亡、改善心肌代谢、影响核转位等学说，然而确切的机制仍需进一步的研究。
3.干细胞移植途径
目前临床常用的干细胞治疗心血管疾病的移植途径包括心肌注射、冠状动脉内注射和静脉注射。近年来也有研究通过细胞补片技术来提供干细胞分化及生存的微环境，进而提高移植成功率。
4.干细胞治疗DCM的研究
自从开展干细胞移植试验以来，已有诸多干细胞的临床和基础研究陆续出现，在缺血性心肌病治疗的研究中，干细胞已取得了巨大成果。
已有研究证实，自体干细胞治疗DCM可改善心功能，其效果优于以包括β受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等为基础的药物治疗。Vrtovec等的临床试验研究，经过5年的高质量随访发现，DCM患者在移植自体干细胞治疗后6min步行试验距离和左心室射血分数显著增加，有效改善了心功能。术后远期随访无明显心功能不全加重和心律失常发生，且明显降低死亡率，证实干细胞移植治疗DCM是一种有前景的治疗方法。
Zeinaloo等报道了由DCM引起的心力衰竭病例，在经冠状动脉内移植MSCs治疗后，患者心功能及生活质量得到了明显改善。当然也有动物实验，在利用阿霉素复制而成的DCM动物模型中进行自体骨髓MSCs移植治疗，结果显示显著改善了DCM动物模型的心功能，并且在心肌组织内产生了心肌源性的转化，此发现意义重大。
Westphal等将确诊为DCM的24例患者，经相关手术移植自体骨髓干细胞至心脏，对其进行远期随访，观察超声心动图、6min步行试验等，监测左心室收缩和舒张功能等，结果证实干细胞移植可明显改善心功能。杨柳等在骨髓干细胞移植治疗DCM的安全性和有效性的系统性评价中发现，在骨髓干细胞移植3个月后，左心室射血分数增加、左心室舒张末径及心肌灌注缺损面积百分比显著减小，进而得出DCM经骨髓干细胞移植治疗有效且安全性较好的结论。艾金伟等运用荟萃分析方法，纳入7个关于DCM的随机对照试验，合计例DCM患者，结果显示自体骨髓干细胞移植治疗DCM疗效优于常规治疗。
综上结果证实，干细胞移植治疗DCM在有效性和安全性方面已经得到了一定肯定。
5.展望
干细胞移植治疗DCM方法已逐渐成为被人们所提倡的一种新型治疗手段，在已经取得了巨大进展的同时也展现了其活跃的生命力。希望干细胞移植在未来能成为根治DCM的一种切实有效的方法。
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