背景介绍
单基因遗传病或孟德尔遗传病是由单个基因上的罕见有害突变导致的，可代表基因型-表型二元论的极致情况。尽管在个体中较罕见，但总体上单基因遗传病较常见，在美国的发病率约为7%-8%。此外，单基因遗传病常伴有严重的临床表型，且具有较高的发病率和死亡率。单基因心血管病也不例外，包括广泛的临床表型，最终会导致冠状动脉疾病、心力衰竭、主动脉夹层和/或恶性室性心律失常。最近的研究已带来越来越多能改变疾病进程并改善临床结局的有效治疗方法。为了获得这些治疗的益处，对疾病的早期识别、诊断和家庭筛查是必不可少的。
近日，在《JournaloftheAmericanCollegeofCardiology》上刊登了一篇名为“IdentificationofUndetectedMonogenicCardiovascularDisorders”的文章，其目的在于评估单基因心血管病（MCVDs）的患病率和心血管队列中潜在的漏诊现象。
观点
临床结局：MCVDs虽然在个体中罕见，但总体上较常见，只是一半以上的患者尚未被诊断出。对转诊来评估心血管病的患者进行更系统的外显子组测序，可能对长期临床监测、潜在患病家庭成员的级联筛查以及循证治疗的实施具有重要意义。
转化前景：需要更多的研究来确定基因型优先的方法是否可以改善携带MCVD相关致病变异患者的临床结局。
文章缩写
ACMG/AMP=美国医学遗传学和基因组学学会/分子病理学协会；EHR=电子健康档案；MCVD=单基因心血管病；ARVC=致心律失常性右室心肌病；AS=主动脉瓣狭窄；DCM/NICM=扩张型心肌病/非缺血性心肌病；DMD/BMD=杜氏肌营养不良/贝氏肌营养不良；EDS=Ehler-Danlos综合症；HCM=肥厚型心肌病；HeFH=杂合型家族性高胆固醇血症；HH=遗传性血色素沉着症；LQTS=长QT综合征；LVNC=左室心肌致密化不全；RCM=限制型心肌病；P/LP=致病/可能致病变异。
研究方法
本研究分析了名心导管术个体的外显子，并鉴定出与MCVD（心肌病、心律失常、结缔组织病和家族性高胆固醇血症）相关的致病/可能致病（P/LP）变异。回顾携带致病/可能致病变异（G+）且预测会患病的个体的电子健康档案，并根据疾病的相关诊断标准/特征，将没有相关诊断记录的G+个体按是否可能代表漏诊进行分类（未知、不可能、可能、疑似或确诊）。
研究结果
对名符合测序质控标准的个体进行全外显子组测序分析，根据ACMG指南对检测到的变异进行分类，共鉴定出个致病/可能致病变异，16个新的无义变异。详见图1：
图1：CATHGEN队列中致病/可能致病变异的鉴定和筛选
注：总共在个基因中鉴定出个变异，而根据ACMG/AMP指南的注释，其中个为致病/可能致病变异（左边），对具有明确临床表型的个体中鉴定出的新的无义变异进行ACMG/AMP分类，发现了16个新的致病变异（右）。
其中，GAA基因（酸性葡萄糖苷酶α）上的罕见致病/可能致病（P/LP）变异的数量最多（n=21），HFE基因（铁离子稳态调控因子）上的p.His63Asp变异的次要等位基因频率最高（MAF=0.13）。详见图2：
图2：每个基因中鉴定出的罕见致病/可能致病变异
注：条形图代表每个基因中鉴定出的致病/可能致病变异的数量，并根据基因相关的表型进行着色。
如果不考虑遗传模式，总共名个体至少携带1个致病/可能致病（P/LP）变异，绝大多数是HFEp.His63Asp变异的杂合携带者，筛选疾病的遗传模式后（排除常染色体隐性遗传病的杂合子个体），名个体（占名个体总队列的4.5%）携带致病/可能致病（P/LP）变异，并根据遗传模式预测其有相应疾病的患病风险。其中7名个体有2种MCVDs的患病风险，2名个体携带与多种表型相关的变异。详见图3。
图3：被诊断和可能漏诊的个体
注：流程图（左）显示携带≥1个P/LP变异的个体数量、预测罹患≥1种单基因心血管病的个体数量以及具有相关临床诊断的个体数量。柱状图（右）显示了未确诊患者的比例和漏诊的可能性。
在预测罹患1种MCVD的名个体中，基于基因型最常见的疾病是遗传性血色素沉着症（n=；在预测罹患1种MCVD的名个体中占43.1%；HFE基因），其次是家族性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（n=70；18.4%；TTR基因）、心肌病（n=54；14.2%：肥厚型心肌病[n=30；MYH7、MYBPC3、TNNI3和TNNT2基因]，扩张型心肌病[n=22；TTN、LMNA、MYH7、TNNT2和BAG3基因]和限制型心肌病[n=2；DES和FLNC基因]）和杂合型家族性高胆固醇血症（n=30，7.9%；LDLR基因）。
MCVD高危人群的人口统计资料详见表1。大多数是男性（63.5%）和欧洲血统（73.3%），其次是非洲血统（26.2%）。登记个体的平均年龄为59.8岁，转诊至心导管术实验室最常见的主要指征是缺血性心脏病（61.4%）。自登记之日起平均随访时间为7.5年（四分位：1..8年）。
表1：携带致病/可能致病变异且基于遗传模式预测罹患单基因心血管病个体的人口统计资料
注：数值表示为平均值±SD，n：中位数（四分位差）。*：包括携带SCN5Ap.ArgTrp和p.AspAsn突变的个体。?：包括具有两种预测表型的个体
在名预测罹患1种MCVD的个体中，名个体的EHR中有足够信息来确定疾病的诊断和临床表现，名个体中仅有52名（15.2%）得到了相关的临床诊断（见图3和图4A）。肥厚型心肌病和扩张型心肌病是临床诊断中最常见的2种疾病（见图3，图4A和表2）。然后在预测罹患1种MCVD但未被临床诊断的名患者中，剩下的人通过回顾EHR基于潜在的漏诊可能性分为4组：名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），和17名确定（5.9%）（图4B，表2）。
图4：临床诊断的个体和有单基因遗传病风险但未被诊断的个体的基因突变
表2：预测罹患1种单基因遗传病的个体，其临床诊断的数量以及漏诊的可能性
总结
本项目共鉴定出个致病/可能致病（P/LP）变异；名个体至少携带1个致病/可能致病变异（G+），其中名G+个体（占整个队列的4.5%）预测至少罹患1种MCVD。对预测罹患1种MCVD且有足够HER数据的名G+个体进行了EHR回顾，结果显示有52人得到了相关的临床诊断。剩余名个体被归类为有MCVD潜在可能的个体，可进一步分为：名不可能（66.6%），50名可能（17.2%），30名疑似（10.3%），17名确诊（5.9%）。将有可能、疑似、确诊和已知诊断的个体进行分组，例被认为患有MCVD。在16名个体中鉴定出新的MCVD致病变异。
结论
在名转诊心脏导管术的患者队列中，通过全外显子组测序鉴定出队列中4.5%的个体携带与单基因心血管病相关的致病/可能致病（P/LP）变异。此外，多达名（占整个队列的1.7%）携带P/LP变异的患者同时具有提示相关疾病表型表达的临床特征；然而，只有35%的患者得到了临床诊断。这强调了在临床背景下对单基因遗传病的认识不足，且意味着错过了一个可通过基因筛查来解决的机会。
关于心血管及相关检测的更多介绍，详见：
《ESC最新重磅指南：成人先天性心脏病管理指南》
《柳叶刀最新研究：肥厚型心肌病新药Mavacamten的3期临床试验结果前景光明》
《亚洲心血管与胸腔年鉴最新综述：胸主动脉瘤遗传学词典》
《最新AHA科学声明：遗传性心血管病的基因检测》
参考文献：
AbdulrahimJW,KweeLC,AleneziF,etal.IdentificationofUndetectedMonogenicCardiovascularDisorders.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,,76(7):-.
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