背景介绍
MYH7基因编码β心肌肌球蛋白重链7，该基因上的错义变异是导致肥厚型心肌病（HCM）的主要原因。美国医学遗传学和基因组学学会（ACMG）发布了MYH7特异性变异分类指南，但尚未进行独立评估。
近日，在《JournaloftheAmericanCollegeofCardiology》上刊登了一篇名为“ClinicalUtilityofaPhenotypeEnhancedMYH7-SpecificVariantClassificationFrameworkinHypertrophicCardiomyopathyGeneticTesting”的文章，其主要目的是：a）评估新的MYH7-ACMG指南的性能，b）确定增加表型增强标准（PE-MYH7-ACMG）是否可以进一步减少临床意义未明变异（VUS）的数量。
非标准缩写和首字母缩写
（NonstandardAbbreviationsandAcronyms）
ACMG：美国医学遗传学和基因组学学会；AMP：美国分子病理学会；HGPS：肥厚型心肌病基因型预测评分系统；HCM：肥厚型心肌病；B：良性；LB：可能良性；LP：可能致病；P：致病；MLVWT：最大左心室壁厚度；MYBPC3：肌球蛋白结合蛋白C；MYH7：β心肌肌球蛋白重链7；MYH7-ACMG：MYH7-特异性ACMG指南；PE：表型增强；PE-MYH7-ACMG：表型增强型MYH7特异性ACMG指南；SCD：心脏性猝死；VUS：临床意义未明；WES：全外显子组测序；
研究方法
回顾性分析例不相关的HCM患者，这些患者均携带罕见的MYH7基因上的变异（最小等位基因频率0.）。使用通用的ACMG和MYH7-ACMG指南对变异进行判定。我们先前发表的HCM基因型预测评分（HGPS）为表型强度提供一个临床验证的客观衡量。HGPS被纳入MYH7-特异性分类框架（详见表1），新的良性支持（HGPS：-1-0）、致病支持（HGPS：1-3）或致病中等（HGPS：4-5）。然后用这种表型增强的MYH7特异性分类框架（PE-MYH7-ACMG）重新判定变异。
表1：HCM基因型预测评分（HGPS）
HCM基因型预测评分标准
分数
诊断年龄45岁
1
最大左心室壁厚度≥20mm
1
肥厚型心肌病家族史
1
心脏性猝死家族史
1
室间隔与左心室前侧壁肥厚（Reverse-CurveHCM）
1
高血压病史
-1
评分范围
-1-5分
表2：提议表型增强的ACMG标准（PE-MYH7-ACMG）
标准条目
具体要求-HGPS
ACMG标准强度
BP8
HGPS:所有携带罕见MYH7变异个体的症状在-1-0分
良性证据支持
PP6
HGPS:携带罕见的MYH7变异且至少1人的症状在1-3分
致病证据支持
PP6_Moderate
HGPS:携带罕见的MYH7变异且至少1人的症状在4-5分
致病证据中等
研究结果
总的来说，名患者(11.5%；平均年龄(36.0±18.6岁)携带70个独特的MYH7基因上的变异。尽管MYH7-ACMG指南将10个VUS提升到致病/可能致病，但在通用ACMG指南和MYH7-ACMG指南中，VUS数量未见统计学差异[49/70(70%)vs39/70(56%);P=NS)。然而，将HGPS标准纳入到MYH7-ACMG指南中，显著降低了VUS数量[49/70(70%)vs26/70(37%);P=0.]，另外12个VUS提升为致病/可能致病，1个VUS降级为可能良性。
结论
在这项验证性试验中，仅使用MYH7-ACMG指南未能显著降低VUS的数量。然而，增加HGPS标准的使用，VUS数量显著降低。这表明正确的变异判断必须包括对变异阳性受试者肌节性HCM临床表型的准确性的评估。
参考文献
MattiviC,BosM,GiudicessiJ,etal.CLINICALUTILITYOFAPHENOTYPEENHANCEDMYH7-SPECIFICVARIANTCLASSIFICATIONFRAMEWORKINHYPERTROPHICCARDIOMYOPATHYGENETICTESTING.JournaloftheAmericanCollegeofCardiology,,73(9).
关于心肌病及相关内容的更多介绍，详见：
《Nature子刊最新研究——常见的遗传变异和可改变的危险因素是肥厚型心肌病易感性和表达性的基础》
《AHA/ACC肥厚型心肌病的诊断和治疗指南年更新》
《多少单基因遗传性心血管病被漏诊？JACC最新研究》
《Europace最新临床研究：运动限制对致心律失常性右室心肌病患者的基因型阳性家族成员具有保护作用》
《最新AHA科学声明：遗传性心血管病的基因检测》
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