免疫不良反应相关毒性和肿瘤新疗法相关心脏毒性
GutierrezC,RajendramP,PastoresSM.ToxicitiesAssociatedwithImmunotherapyandApproachtoCardiotoxicitywithNovelCancerTherapies.CritCareClin.Jan;37(1):47-67.doi:10./j.ccc..08..EpubOct26.PMID:.
1.背景
近年来肿瘤学方面靶向治疗、免疫治疗（免疫检查点抑制剂和CAR-T疗法）的出现改善了肿瘤患者的生活质量和生存率。但是也报道了不良反应的增加以及独特的毒性。
2.免疫检查点抑制剂毒性
年第一个免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitor，ICI）-依匹单抗，批准用于治疗转移性黑色素瘤。目前FDA已经批准了7个ICIs（表1）。ICIs通过阻断通路，增强免疫反应来抗肿瘤。尽管这种机制对改变肿瘤微环境无效，增强的免疫反应也可以导致毒性，也就是我们说的免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents-irAEs）。
2.1一般特征
ICIs介导的毒性影响多个器官系统，尽管每个器官有其自身的特征，还是有以下irAEs共性。
发生事件和剂量。irAEs发生时间为1周-12个月。ICIs的累积剂量和irAEs风险无关。发生轻度irAEs的患者可以再次进行ICIs，而发生重度irAEs后不建议再次进行ICIs。
严重毒性的发生率。根据CTCAE标准，CTLA-4抑制剂的irAEs发生率高于PD-1/PD-L1(27%vs16%)，而两者联合后可以升至50%。最近的meta分析发现，ICIs相关病死率0.63%-1.2%，应用CTLA-4抑制剂后病死率高，发生心肌炎、肌炎、肺炎和肝炎后病死率高。
危险因素和毒性反应的预测。没有精准预测哪些患者会出现irAEs的资料。肿瘤类型可能与特定的毒性相关。此外，体内的T细胞、B细胞和NK细胞活性可能与特定毒性相关。
毒性的治疗。停用ICI，应用免疫抑制剂是治疗重度irAEs的基石。25%的患者对于糖皮质激素无效，最近提出根据患者的炎症细胞谱（T细胞、B细胞或NK细胞）进行治疗，但是还缺乏进一步的证据。
2.2肺毒性
ICI相关肺毒性常见于PD-1/PDL-1，少见于CTLA-4抑制剂(10%vs1%)。联合治疗后，以肺癌患者、以及同时接受放疗或TKIs后发生率高。最近肺炎的发生率报道高达20%。合并呼吸衰竭后病死率可达15%。肺炎出现时间一般为3个月，也有长达19个月才出现。诊断需要除外其他的肺损伤原因，包括肺炎、弥散性肺泡出血、肿瘤进展或其他药物相关毒性。支气管镜一般没有特殊发现。影像学表现为磨玻璃密度或片状结节浸润影，下叶多见，还有隐源性机化性肺炎，以及间质性和高敏性浸润影。也有结节病样改变如肺门淋巴结肿大，合并肺的微结节、磨玻璃密度和支气管周围间质增厚。最常见的组织学改变是机化性肺炎和网状间质性肺炎。治疗主要采用甲强龙。如果应用48h无效，可以加用其他免疫抑制剂如英夫利息单抗、骁悉、环孢素和免疫球蛋白（表2）。激素需要缓慢停用，不少于4-6周。
2.3心脏毒性
心脏毒性少见，主要继发于PD-1/PDL-1抑制剂，病死率高达50%。心脏毒性的出现时间一般为10周（2天-8个月）。合并其他心脏毒性药物如TKIs增加ICI相关心脏毒性。冠心病是否增加心脏毒性不清楚。心血管irAEs的临床表现包括：心肌炎、心包炎、心力衰竭和心律失常。有心肌梗死的报道，但不清楚是由于斑块破裂还是ICI相关的心脏血管炎或血管痉挛。
心肌炎的患者可以出现心室EF下降，应用糖皮质激素后可以缓解。诊断心肌炎需要除外其他原因导致的心功能不全，如急性冠脉综合征、电解质失衡、其他药物毒性和感染（病毒性心肌炎）。心肌炎可与肌炎和神经并发症如重症肌无力相关，因此需要检查患者有无肌痛或肌肉无力。心肌炎的患者可以有肌钙蛋白和BNP升高。ECG可以表现为PR间期延长，房室传导组织、室性心律失常、早搏增加、ST段压低和弥散性T波倒置。肌钙蛋白升高的患者病死率增加。超声心动显示左室或右室的EF下降。心肌炎诊断的金标准是心内膜活检，发现心肌细胞和心脏传导系统的淋巴细胞浸润。心脏MRI异常的阳性率为50%。治疗是停用ICI，应用糖皮质激素（表2）。如果对糖皮质激素效果不佳，可以加用大剂量糖皮质激素，同时应用英夫利息单抗、骁悉和免疫球蛋白。需要注意的是，应用英夫利息单抗有增加失代偿心力衰竭的风险。
2.4神经毒性
ICI相关的神经irAEs通常发生在治疗开始的3个月内（2-12周）。当合并其他毒性反应如心肌炎等，病死率高。临床表现包括脑病、无菌性脑膜炎、脑炎、癫痫、横贯性脊髓炎、可逆性后部脑病综合征（posteriorreversibleencephalopathysyndrome，PRES）、格林巴利综合征和重症肌无力。也有多发性硬化和神经结节病复发的报道。诊断时应该排除中枢神经系统肿瘤进展、感染、癫痫，以及代谢性因素。格林巴利综合征和重症肌无力的出现可能是因为CTLA-4或PD-1/PD-L1抑制后宿主免疫系统活化导致。
诊断包括全麻的临床体检、脑脊液检查、神经学影像（脑或脊髓MRI）、脑电图和肌电图。格林巴利综合征患者的脑脊液分析常见淋巴细胞增多和蛋白含量增加。怀疑重症肌无力的患者乙酰胆碱受体和抗横纹肌抗体有助于诊断，但阳性率不高。
格林巴利综合征和重症肌无力的治疗包括糖皮质激素、血浆置换和免疫球蛋白，但是免疫球蛋白的作用不清楚。重症肌无力的患者除了应用糖皮质激素外，可以应用溴吡啶斯地明。很多患者常合并肌炎，因此可以考虑不应用糖皮质激素以避免肌炎恶化。部分患者可以考虑应用利妥昔单抗、霉酚酸酯和英夫利昔单抗。
无菌性脑膜炎、脑炎和脑病的患者应该除外感染性原因。脑MRI和脑脊液检查有助于诊断，但没有特异性。难治性病例的治疗包括糖皮质激素、免疫球蛋白、和利妥昔单抗。停用糖皮质激素后可以出现复发。
癫痫的治疗包括停用ICI和应用抗癫痫药物。PRES的临床表现也影像学表现和同类患者相似。依匹单抗应用后可以出现横贯性脊髓炎，应用大剂量糖皮质激素可以逆转。
2.5ICU内的其他问题
接受ICIs治疗的危重肿瘤患者可以出现其他的irAEs，可能不是ICU转入的首要原因。抗CTLA-4治疗后10%出现垂体炎，因此肾上腺功能不全和甲状腺功能低下的患者应该考虑这个诊断。ICIs导致的内分泌异常在药物停用后不恢复，因此需要长期激素治疗。ICIs可以出现肾毒性，永久肾功能不全增加病死率。内在自体免疫性疾病或其他因素如质子泵抑制剂和脓毒症可以加用肾毒性。
抗CTLA-4治疗后常见肝功能异常，但是严重者少见。单独应用ICIs不增加感染风险，但应用免疫抑制剂治疗irAEs可以出现显著的免疫抑制。因此应该根据指南预防机会性感染。因此对于重症医师来说，无论是已知的或未诊断的发作，在启动ICIs可以出现自体免疫病。尽管大部分为轻度，在多器官功能衰竭时，鉴别诊断中应该想到自体免疫病和血管炎。
3.CAR-T相关毒性
CAR-T细胞疗法是一种过继细胞疗法，应用人工受体上表达的遗传工程的自体或异体T细胞，将T细胞重新定向对抗肿瘤抗原。研究最多的CAR-T细胞疗法是B细胞白血病和淋巴瘤上表达的CD19抗原靶向疗法，革新了复发/难治性B细胞造血恶性肿瘤的治疗。对二线化疗无效或自体干细胞移植后复发的患者，中位生存期仅6个月。但是对于难治性弥漫大B淋巴瘤，CAR-T细胞疗法的临床有效率为50%-90%。根据上述结果，FDA在年批准了两种抗CD19的CAR-T细胞疗法，axicabtageneciloleucel(YESCARTA)治疗弥漫大B淋巴瘤，tisagenlecleucel(KYMRIAH)治疗急性淋巴细胞白血病和复发/难治性弥漫大B淋巴瘤。CART细胞疗法的成功为将这种治疗策略用于其他恶性肿瘤提供的基础。尽管其完全缓解率高，常常合并特异性不良反应，如细胞因子释放综合征（cytokinereleasesyndrome，CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（immuneeffectorcell–associatedneurotoxicitysyndrome，ICANS）。
3.1细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征的病理生理学和临床特征
CRS和ICANS发生于CAR-T细胞输注后的数小时至数天，通过活化T细胞释放的细胞因子介导。CRS的发生是由于CAR-T细胞识别抗原后导致其活化、增值和细胞因子释放，导致级联反应，出现T细胞、B细胞、NK细胞和巨噬细胞的活化。CRS患者出现多种细胞因子如IL-6,IL-2,IL-2受体α,IL-8,IL-10,IFN-γ,和TNF-α的水平增加。此外，非特异性标志物如铁蛋白和CRP等也与CAR-T细胞疗法相关毒性反应的程度相关。CRS的临床表现酷似脓毒症，因此诊断困难。CRS可以表现为高热、心动过速、低血压和（或）低氧血症。心血管方面毒性表现为心律失常、合并EF下降的心肌病、血管扩张性休克和（或）心源性休克。CRS还可以表现为急性呼吸衰竭和ARDS。其他包括AKI、急性肝功能不全和急性维持功能障碍、DIC等。CRS根据症状进行分级。
ICANS症状多样，不一定表现为CRS，因此与CRS的病理生理学和机制不同。提出有两种机制。一种机制是由于血清和CSF中高水平的IL-2,IL-6,IFN-γ,和TNF-α导致的细胞因子介导的CNS损伤。另一种解释是CAR-T细胞穿过血脑屏障后导致的神经毒性，因为在CSF中发现了CAR-T细胞。内皮细胞活化和损伤、DIC、毛细血管渗漏和血脑屏障通透性增加也起重要作用。肿瘤特点、患者因素和治疗方案与CRS和神经毒性的严重程度相关。肿瘤负荷高的患者中，CAR-T细胞活化和增值多预计毒性增加。细胞输注前的细胞剂量和化疗方案，以及细胞构建等对细胞增生和活性有影响。最后，患者的年龄和合并症与疗法的严重程度相关。
抗CD19CAR-T细胞疗法ICANS的发生率40%-60%。症状为双相，第一相为CAR-T细胞疗法的5d内，与CRS同期出现，第二相为CRS缓解后。轻度神经毒性的常见症状包括注意力下降、躁动、轻度失语（aphasia）、震颤和书写困难（dysgraphia）。症状进展至完全性失语、癫痫持续状态和脑水肿等定义为重度神经毒性。已经开发了一种CAR-T细胞疗法相关的毒性评分（CART-cell-therapy–associatedTOXicity，CARTOX），用于早期发现症状，进行严重程度分级。还有一种简化的评分如CARTOX-10（表3）。
3.2细胞因子释放综合征的诊断和治疗
1级反应可以观察和对症治疗。2级或高级反应需要转入ICU进行监护，治疗血流动力学不稳定和呼吸困难以及多器官衰竭。心功能不全严重并发展迅速但一般是可逆的，类似应激性心肌病或脓毒症心肌病，但是病死率高。共识提出采用心脏超声明确左室EF，并检查肌钙蛋白和ECG。监测血乳酸以了解内脏器官灌注。呼吸衰竭的患者接受氧疗，包括无创、有创通气等。根据情况采用俯卧位或ECMO。急性肾衰竭的患者根据指南决定是否采用RTT治疗。
除了器官支持，CRS治疗的主要疗法是对抗IL-6的单克隆抗体，如妥昔单抗或沙妥昔单抗（tocilizumaborsiltuximab）。两种药物的作用机制不同，妥昔单抗结合膜上的IL-6受体，而沙妥昔单抗结合血液中的IL-6。妥昔单抗（8mg/kg）用于2级或高级的CRS，对于液体复苏无效的低血压，吸入氧浓度40%或鼻导管6L/min后仍存在低氧血症。对于顽固性病例如血中IL-6水平持续增高，可以考虑应用沙妥昔单抗。也有报道对于难治性病例应用阻断TNF-α（依那西普etanercept,英夫利息单抗infliximab）或IL-1R（阿那白滞素，anakinra）。目前指南建议，对于3级或高级CRS，或2级CRS对于妥昔单抗或沙妥昔单抗无效的患者，可以应用糖皮质激素。目前对于妥昔单抗或糖皮质激素的应用仍缺乏RCT研究。表4列出了CRS的临床表现、诊断和处理。
3.3免疫效应细胞相关神经毒性综合征的诊断和治疗
对于神经毒性的诊断和分级，建议采用脑影像检查，包括CT、MRI、EEG和腰穿等。两种常见的神经毒性反应是癫痫（痉挛性和非痉挛性）和脑水肿，如果没有及时发现和处理，会导致神经方面的恶化。10%的非痉挛性癫痫可以进展为癫痫持续状态。因此对于1-2级的神经毒性需要预防应用抗癫痫药物。对于痉挛性和非痉挛性癫痫，最常用的药物是苯二氮卓类和左乙拉西坦。对于3-4级神经毒性，除了在ICU监护外，对于癫痫患者给与抗癫痫药物，同时给与糖皮质激素。如果是CAR-T相关的神经毒性，对于2级毒性就可以考虑给与糖皮质激素。地塞米松的中枢穿透效果好，优于甲强龙。糖皮质激素的最佳疗程未知，因此建议在临床症状缓解后逐渐减量。因为妥昔单抗或沙妥昔单抗都是大分子，不能透过血脑屏障，所以对于CRS缓解后的神经毒性，不建议应用上述药物。但是CRS合并1级或高级的神经毒性，可以考虑应用上述药物。如果考虑应用糖皮质激素，可以采用眼底镜、经颅多普勒超声或测量神经鞘直径来监测颅内压升高。可以应用脑MRI或CT来除外其他的颅内病变如出血或缺血性卒中。表5列出了ICANS的临床表现、分级和治疗。应该根据指南进行处理，并插管进行气道保护。检查其他脑病的原因，并进行诊断。
4.新的肿瘤治疗和心脏毒性
很多新的抗肿瘤治疗可以导致心血管毒性，包括心力衰竭、传导异常、心律失常、肺动脉高压、心包病变、动脉和静脉血栓，导致一定的并发症和病死率。肿瘤心脏病学已经成为一个独立的亚专科。很多发表的文献着眼于传统化疗药物相关的心脏毒性，聚焦于蒽环类导致左室功能异常的风险评估，以及环磷酰胺、氟尿嘧啶、顺铂和砷类药物相关的心力衰竭、心肌缺血、心动过缓和QT延长。阿霉素相关的心脏毒性是剂量依赖性的，曲妥珠单抗抑制细胞修复可以导致心肌收缩功能障碍。与蒽环类不同，应用曲妥珠单抗后没有发现明显的结构改变，部分是可逆的。联合应用蒽环类和曲妥珠单抗后，患者的充血性心力衰竭发生率很高。接受TKIs可以出现各种心脏毒性，包括高血压、液体潴留、心房和心室心律失常、QT间期延长和肺动脉高压。VEGF抑制剂可以导致高血压、心肌病、蛋白尿和血管毒性事件。VEGF信号抑制后，血管扩张和血管收缩不平衡，毛细血管无有效循环，肾小球滤过功能改变，导致25%-80%的患者出现高血压。
这些患者的一线治疗是应用ACEI类药物。维拉帕米和地尔硫卓都是CYP3A4，对于VEGFR-TKIs相关的高血压应该避免应用，可以用于贝伐单抗相关的高血压。
治疗多发性骨髓瘤和轻链淀粉样变的免疫调节药物（thalidomide,lenalidomide和pomalidomide）可以导致动脉和静脉血栓形成。组蛋白去乙酰化抑制剂（romidepsin）和CDK4/6抑制剂(ribociclib)导致QT延长。
5.减轻心脏毒性风险的策略
对于高危患者，早期发现和预防性处理是降低并发症和病死率的关键。应该纠正可以调节的心血管危险因素（吸烟、饮酒和肥胖）和血清电解质异常，并减少心理应激。对于接受蒽环、紫杉类和曲妥珠单抗的患者，监测心脏标记物如BNP有助于发现亚临床心脏毒性，预测左室功能不全的风险。但是BNP与心脏超声结果不一定一致。指南建议，对于心脏功能的评估，仍然是心力衰竭的症状和心脏超声。心脏超声对于心脏毒性的定义是LVEF下降超过10%，或绝对值50%。
右雷佐生（Dexrazoxane）是心脏保护药物，用于减少阿霉素和蒽环类药物的心脏毒性。该药最早的机制认为是铁螯合剂，减少阿霉素相关的氧化应激，目前认为是通过降低心脏拓扑异构酶II?蛋白水平来保护心脏。几种心血管药物如beta阻滞剂、ACEI、ARB、醛固酮抑制剂和他汀类可以i保护心脏。但是对于心脏保护的长期效果还缺乏证据。
6.小结
ICIs和CAR-T疗法改善了很多实体瘤和血液系统肿瘤的预后。但是会合并各种复杂的免疫相关不良反应，部分是致命性的。目前已经有ICIs和CAR-T疗法相关不良反应的处理指南。新的药物可以导致多种心血管毒性，应该进行包括ICU医师在内的MDT以有效地处理严重的毒性反应。
xingxzh
联系电话：