血N末端B型利钠肽原升高对肥厚型心肌病患者远期预后的影响
作者：孟祥彬王文尧张阔祁雨安仕敏王思远郑济林于钦军唐兵吴荣王水云高传玉唐熠达
文章来源：中华心血管病杂志,,46（3）
摘要
目的：探讨血N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平对肥厚型心肌病（HCM）远期预后的预测价值。
方法：医院年10月至年12月入院临床确诊为HCM的患者，且满足年龄≥16岁、NT-proBNP检查结果完整，研究最终纳入患者例。根据NT-proBNP水平将入选者分为3组，即NT-proBNPpmol/L（n=）,pmol/L≤NT-proBNP≤pmol/L（n=），NT-proBNPpmol/L（n=）。收集入选者相关基线资料、实验室检查结果和超声心动图检查结果。研究终点为全因死亡和心脏移植联合终点。随访截止时间为年12月。利用单因素和多因素Cox回归分析探索NT-proBNP对HCM患者远期预后的影响。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。
结果：本研究随访（53.3±15.4）个月,期间共37例患者死亡，2例患者进行了心脏移植术，总事件率为4.5%（37/）。NT-proBNPpmol/L组中的事件率为1.4%（4/），pmol/L≤NT-proBNP≤pmol/L组的事件率为4.0%（11/），NT-proBNPpmol/L组的事件率为7.9%（22/），三组间事件率差异有统计学意义（χ2=14.，P0.01）。以全因死亡及心脏移植作为联合终点的单因素和多因素Cox回归分析结果显示，在校正了包括左心室射血分数、心房颤动病史、心脏结构改变情况等影响HCM预后的因素后，年龄（HR1.，95%CI1.~1.）及NT-proBNP（HR1.，95%CI1.~1.）均是HCM预后的独立危险因素。三组中，NT-proBNPpmol/L组的生存率最高，NT-proBNPpmol/L组生存率最低（χ2=14.，P0.01）。
结论：NT-proBNP升高是HCM患者全因死亡和心脏移植联合终点事件的独立危险因素，NT-proBNP对HCM患者的远期预后具有良好的预测价值。
肥厚型心肌病（hypertrophiccardiomyopathy，HCM）为一种以心肌不对称肥厚为主要特征的心肌病，其病变好发于室间隔基底部及左心室侧壁。HCM临床表现多样，各年龄段均可发病，具有家族遗传倾向，是心脏性猝死的常见原因，病程后期可出现心力衰竭。普遍认为心肌纤维化是影响HCM病程的重要机制，而N末端B型利钠肽原（N-terminalpro-B-typenatriureticpeptide，NT-proBNP）水平与心肌纤维化程度密切相关。心肌纤维化程度已经成为HCM患者危险分层的重要指标，心肌纤维化可导致心室壁重塑，心肌电生理活动异常，从而增加心血管不良事件和死亡。
B型利钠肽原（pro-B-typenatriureticpeptide，proBNP）主要来源于心肌细胞。当心肌细胞受到神经递质刺激、心肌细胞牵拉或室壁张力增加时，proBNP分泌入血并分裂为具有生物活性但半衰期较短的B型利钠肽（B-typenatriureticpeptide，BNP）及无生物活性且较稳定的NT-proBNP。NT-proBNP对于慢性心力衰竭患者的诊断和预测预后非常有价值。而NT-proBNP在左心室流出道梗阻及左心室舒张功能不全的HCM患者中呈高表达。有横断面临床研究表明，BNP和NT-proBNP与HCM的严重程度及运动耐量相关。
尽管目前已有一些临床研究表明NT-proBNP与HCM之间存在一定的联系，但这些研究无论是样本量还是随访时间都非常局限。本研究进一步探讨了NT-proBNP水平对HCM患者远期预后的预测价值。
资料与方法
1．研究对象：
医院年10月至年12月入院临床确诊为HCM的患者，且满足年龄≥16岁、NT-proBNP检查结果完整。
HCM临床诊断标准：
（1）超声心动图显示非对称性室间隔增厚≥15mm（如有明确HCM家族史或相关基因筛查阳性，则标准放宽至≥13mm），且室间隔厚度/左心室后壁（leftventricularposteriorwall，LVPW）厚度1.3，和/或左心室心尖或游离壁局限性增厚≥15mm。
（2）组织多普勒超声、磁共振成像（MRI）发现心尖、近心尖部室间隔肥厚，心肌致密或间质排列紊乱。
排除标准：
（1）多系统疾病，风湿性心脏病，高血压性心肌病，先天性心脏病（房间隔、室间隔缺损）及代谢性疾病伴发心肌肥厚。
（2）运动员心脏肥厚。具备上述1项入选标准+排除标准临床即确诊为HCM。
本研究最终纳入符合标准的患者例，其中男例，年龄（53.3±12.8）岁。根据NT-proBNP水平将入选者分为3组，即NT-proBNPpmol/L（n=）,pmol/L≤NT-proBNP≤pmol/L（n=），NT-proBNPpmol/L（n=）。
医院医学伦理委员会的审查（批准文号：-），入选者均签署了知情同意书。
2.临床资料收集
医院电子住院病历系统收集患者的人口学资料（年龄、性别、体重、身高、入院时血压及心率），生活方式（吸烟史、饮酒史），基础心脏疾病史及家族病史，伴随疾病[晕厥史、高血压、糖尿病、卒中、心房颤动（房颤）、室性心律失常]，入院时纽约心脏协会（NYHA）心功能分级，入院时主要临床症状，入院后主要用药方案。
3．实验室检查：
患者常规于入院次日清晨空腹抽血，静脉血标本均在采血后2h内送检。血液检测指标包括血常规、肝肾功能、血脂、血肌酐、NT-proBNP等。
4．经胸超声心动图检查：
患者常规于住院后24~48h内，行超声心动图检查。受检者取平卧位或左侧卧位，平静呼吸，应用美国Phillips公司iE33型彩色多普勒心脏超声诊断仪，探头频率为1.0~5.0MHz。取胸骨旁左心室长轴、短轴切面，心尖两腔及四腔心切面等，多方位观察并测量舒张末期各节段室壁厚度，包括室间隔厚度、LVPW厚度、右心室舒张末期内径（rightventricularend-diastolicdiameter，RVEDD）、左心房内径（leftatrialdiameter，LAD）、左心室舒张末期内径（leftventricularend-diastolicdiameter，LVEDD），应用双平面Simpson法测量左心室射血分数（leftventricularejectionfraction，LVEF）。
采用连续多普勒测量收缩末期左心室流出道（leftventricularoutflowtract，LVOT）峰值血流频谱，估算LVOT峰值压力阶差,本次研究中的LVOT峰值压力阶差均为安静状态下的测量值。
5．随访及终点事件定义：
患者第1医院就诊并确诊HCM时间为随访开始时间，通医院电子病历查询系统记录患者出院后用药及后续治疗情况，终点事件为全因死亡及心脏移植，随访截止时间为年12月。
6．统计学分析：
采用SPSS21.0统计学软件进行数据处理和分析。正态分布的计量资料以±s表示，多组间比较采用方差分析。计数资料以例（%）表示，组间差异比较采用χ2检验。利用单因素和多因素Cox回归分析NT-proBNP对HCM患者远期预后的影响。生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验。
结果
1．基线特征（表1）：
总人群的年龄为（53.3±12.8）岁，体重指数（BMI）为（26.0±5.6）kg/m2，NT-proBNP为（±）pmol/L。NT-proBNPpmol/L、pmol/L≤NT-proBNP≤pmol/L和NT-proBNPpmol/LNT-proBNP分别为（±）、（±）、（±）pmol/L，三组患者的性别、BMI、NYHA心功能分级、房颤史（阵发性、持续性或永久性）、饮酒史、吸烟史、糖尿病史、高脂血症病史、收缩压、舒张压、血肌酐、NT-proBNP以及LAD、LVEF、室间隔厚度、LVPW厚度、安静状态下LVOT压力阶差差异均有统计学意义（P均0.05）。
2．随访期间终点事件的发生情况（表2）：
本研究随访（53.3±15.4）个月,期间共37例患者死亡，2例患者进行了心脏移植术，总事件率为4.5%（37/）。NT-proBNPpmol/L组的事件率为1.4%（4/），pmol/L≤NT-proBNP≤pmol/L组的事件率为4.0%（11/），NT-proBNPpmol/L组的事件率为7.9%（22/），三组间事件率差异有统计学意义（P0.01）。
3．以全因死亡及心脏移植作为联合终点的单因素和多因素Cox回归分析结果（表3、表4，图1）：
在校正了包括LVEF、房颤史、心脏结构改变情况等影响HCM预后的因素后，年龄（HR1.，95%CI1.~1.）及NT-proBNP（HR1.，95%CI1.~1.）均是HCM预后的独立危险因素。三组中，NT-proBNPpmol/L组的生存率最高，NT-proBNPpmol/L组生存率最低（P0.01）。
讨论
本研究探索了NT-proBNP水平对HCM预后的预测价值，进一步证明了其具有独立的预测价值，同时为临床干预治疗提供了有效的生物标志物。本研究为目前国内针对NT-proBNP与HCM预后，样本量较大，随访时间较长的观察性研究。
心肌细胞是循环系统中NT-proBNP及其相关肽类物质的主要来源。NT-proBNP分泌受到神经递质刺激、心肌细胞牵拉或室壁张力增加等因素的影响。既往一些横断面研究表明，HCM患者NT-proBNP水平较正常人高，并且随着心力衰竭病情进展以及梗阻程度的增加而升高，同时也与左心室功能不全、心肌纤维化以及心肌缺血程度相关。已有研究表明，HCM患者左心室流出道梗阻解除可以显著降低血液循环中NT-proBNP的水平。
关于NT-proBNP水平与HCM预后的关系，目前国内外仅见为数不多的观察性研究，研究结果表明NT-proBNP水平升高是HCM患者心血管事件以及慢性心力衰竭的危险因素，但是这些研究无论是样本量还是随访时间都是非常局限的。本研究进一步表明HCM患者NT-proBNP水平与NYHA心功能分级相关。另外，随着患者LVPW厚度和LVOT压力阶差的增大，患者NT-proBNP水平升高。此外，NT-proBNP随年龄增加而升高，女性的NT-proBNP水平高于男性，与体重指数呈反比，在Cox多因素分析中，我们校正了NT-proBNP的上述影响因素以及包括LVEF、房颤史、心脏结构改变情况等多项因素后，发现年龄是影响HCM预后的独立危险因素，这与国外报道的研究结论一致。本研究还进一步证实除年龄因素外，NT-proBNP水平也是影响HCM全因死亡和心脏移植联合终点的独立危险因素，从而为临床医生对HCM患者长期预后的判断及治疗干预提供了更多的参考。
本研究存在一定的局限性。本研究为单中心研究，结果尚需在多中心研究中进一步验证。由于部分患者家属不能准确提供患者死亡时的情况，为了避免选择偏移故而将全因死亡而不是心原性死亡作为重要终点事件。由于我国医疗发展的历史原因，大部分患者不能提供自己明确的家族史信息，故而本研究中HCM家族史的比例低于国外的报道。
总之，本研究发现NT-proBNP水平升高是HCM患者全因死亡和心脏移植联合终点事件的独立危险因素，对HCM预后具有良好的预测价值。
利益冲突利益冲突：无
参考文献
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