作者：张寒雪1,2，张彬彬3，魏旭明2，焦全德2，张亚南2，任明芬2
单位：1.新乡医学院；2新医院；3新医院
摘要目的
探讨Sβ蛋白、基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotein,MMP）13浓度与慢性心力衰竭严重程度的相关性。
方法
年12月至年6月新乡医学院第一、医院收治的慢性心力衰竭患者60例为实验组，按心功能分级II~IV级分为3亚组，同时选取健康体检者60名作为对照组。分别检测两组血清中Sβ蛋白、MMP-13及氨基末端脑钠肽前体（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP）的浓度。
结果
与对照组比较，Sβ蛋白及MMP-13浓度在心力衰竭患者血清中显著升高，差异有统计学意义（P0.）；且Sβ及MMP-13浓度随心力衰竭程度的加重而升高，差异有统计学意义（P0.05）。Pearson相关性分析结果显示，实验组患者Sβ蛋白及MMP-13浓度与NT-proBNP浓度均呈正相关（r=0.，P=0.；r=0.，P=0.）；Sβ蛋白及MMP-13浓度均与LVEDD呈正相关（r=0.，P=0.；r=0.0.，P=0.）；Sβ蛋白及MMP-13浓度与LVEF均呈负相关（r=0.，P=0.；r=0.，P=0.）。Sβ蛋白与MMP-13呈正相关（r=0.，P=0.）。
结论
Sβ蛋白及MMP-13浓度在慢性心力衰竭患者血清中显著升高，升高程度随心功能严重程度而增加，提示其可作为评估慢性心力衰竭病情严重程度的指标。
慢性心力衰竭（chronicheartfailure，CHF）可由各种原因引起，是在心肌损伤的基础上，导致心肌功能和结构的改变，从而导致心室收缩和舒张功能下降的临床综合征[1]。其发病率、再住院率及病死率高，为心血管疾病治疗的最终战场。冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）为其最常见病因，及早诊断及治疗对该病的预后极为重要。氨基末端脑钠肽前体（N-terminalpro-brainnatriureticpeptide,NT-proBNP）在临床中广泛用于评估心力衰竭严重程度，但较单一，为寻求其他同样敏感且特异性较高指标作为反映心力衰竭程度的辅助检查，本研究选择Sβ蛋白及MMP-13，旨在探讨Sβ蛋白及基质金属蛋白酶（matrixmetalloprotein,MMP）13浓度分别与慢性心力衰竭严重程度的关系，并期望共同成为心力衰竭严重程度的评估指标。
1资料和方法
1.1一般资料
选取年12月至年6月新乡医学院第一、医院收治的病因为冠心病的慢性心力衰竭患者为研究对象，入组对象均经冠状动脉造影确诊为冠心病（诊断标准：冠状动脉造影显示左主干和3条心外膜下冠状动脉及其大分支任何一段直径狭窄≥50%为冠心病），且同时符合年中国心力衰竭治疗指南的诊断标准[1]。共入组60例，男31例，女29例，年龄（57.7±6.6）岁，其中，根据患者受累的冠状动脉支数分为单支病变47例、双支病变11例、3支及以上病变2例。按纽约心脏病协会（NewYorkHeartAssociation,NYHA）分级标准将心力衰竭组分为心功能Ⅱ级亚组10例（男=4，女=6），心功能Ⅲ级亚组30例（男=19，女=12），心功能Ⅳ级亚组20例（男=8，女=12）。排除标准：（1）患者同时合并心力衰竭与急性心肌梗死；（2）血管痉挛性心绞痛；（3）心肌桥；（4）X综合征。对照组选取样本库中体检人群60名，年龄（57.9±7.4）岁，排除罹患冠心病患者以及各种原因引起的心力衰竭患者。两组共同排除标准：排除患有脑梗死、脑出血、甲状腺功能亢进、心肌病、肿瘤、慢性肺源性心脏病、肝及肾功能不全、精神疾病和服用影响Sβ浓度及MMP-13浓度的药物。脱落标准：（1）资料缺乏；（2）同一患者反复住院或体检。
1.2研究方法
采集所有被检者入院24h内清晨空腹静脉血5mL，离心后取上层血清，置入-70℃冰箱冷冻保存。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）法分别检测心力衰竭组与对照组血清Sβ及MMP-13浓度，采用免疫荧光定量法检测NT-proBNP浓度。实验程序严格按照试剂说明书进行，所有被检者均经超声心动图检测左心室舒张末期内径（leftventricularenddiastolicdimension,LVEDD）、左心室射血分数（leftventricularejectionfraction,LVEF）。比较心力衰竭组与对照组Sβ蛋白及MMP-13浓度的差异，分别分析Sβ及MMP-13与NT-proBNP、LVEDD及LVEF的相关性，分析Sβ与MMP-13的相关性。
1.3统计学分析
采用SPSS23.0统计学软件进行统计分析。正态分布计量资料以（均数±标准差）表示，多组间分析采用方差分析及两两比较采用t检验。计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验。采用Pearson分析进行相关性分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1不同程度心力衰竭组患者与对照组观察指标比较
慢性心力衰竭组的Sβ蛋白与MMP-13浓度均显著高于对照组；Sβ、MMP-13、NT-proBNP浓度及LVEDD随心力衰竭程度的加重呈升高趋势，LVEF随心力衰竭程度的加重呈下降趋势，差异具有统计学意义（P0.05或0.），见表1。
2.2Pearson相关性分析结果
Pearson相关性分析结果显示，Sβ蛋白及MMP-13浓度与NT-proBNP浓度均呈正相关（r=0.，P=0.；r=0.，P=0.）；Sβ蛋白及MMP-13浓度均与LVEDD呈正相关（r=0.，P=0.；r=0.0.，P=0.）；Sβ蛋白及MMP-13浓度与LVEF均呈负相关（r=0.，P=0.；r=0.，P=0.）。Sβ蛋白与MMP-13呈正相关（r=0.，P=0.）。
3讨论
慢性心力衰竭是心血管疾病的终末期表现和最主要死因之一。本研究结果显示，慢性心力衰竭组患者Sβ及MMP-13浓度较对照组显著升高，并随心功能衰竭的严重程度而升高，二者均与NT-proBNP、LVEDD浓度呈正相关，与LVEF均呈负相关，提示慢性心力衰竭引起的缺血、缺氧可导致血清中Sβ、MMP-13浓度升高，Sβ蛋白及MMP-13浓度的高低可以反映慢性心力衰竭患者的心功能衰竭的严重程度，对于指导慢性心力衰竭的治疗可能有重要参考意义。
Sβ通常被认为是神经组织受损的标志物[2]，由神经组织中的胶质细胞分泌[3]，高表达的Sβ蛋白可以参与细胞的生长和凋亡[4]。既往研究表明，Sβ在正常心肌组织中通常不表达，而在缺血、缺氧诱导情况下表达上调[5]。Sβ是终末糖基化产物受体（RAGE）的配体之一，在炎症调节、细胞分化等方面起着重要的作用[6]。研究发现Sβ与动脉粥样硬化形成密切相关，在平滑肌细胞中，Sβ与终末糖基化产物受体结合使超氧化物产生增加，促进平滑肌的迁移[7]，而平滑肌迁移正是动脉粥样硬化中的关键一步。
Sβ蛋白是一种钙结合蛋白，可调节钙离子稳态，心力衰竭后钙离子稳态的调控异常是引起心室重构的重要原因之一[8]，心肌细胞中钙离子稳态的破坏可引起心肌收缩功能障碍，心排血量降低，导致肾脏血流量降低，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，肾素-血管紧张素-醛固酮系统对心脏有正性肌力作用，长期激活可导致心肌肥厚和心室重构[9]，加速心血管疾病的发展进程，是慢性心力衰竭发生、发展的病理学基础。本研究结果显示，慢性心力衰竭组患者的血清中Sβ浓度明显升高，提示缺血、缺氧可促进心肌细胞分泌Sβ蛋白；慢性心力衰竭患者Sβ浓度与NT-proBNP呈正相关，说明Sβ在一定程度上可以反映心力衰竭严重程度。
MMP是一种活性依赖于Ca2+、Zn2+等离子的蛋白水解酶，MMP-13是其中一员，又称胶原酶，由巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞等产生。研究表明，MMP-13有降解细胞外基质的作用，在不稳定斑块中表达明显升高[10]。MMP-13在慢性心力衰竭的发生、发展和治疗过程中，参与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原的降解[11]。本研究结果显示，慢性心力衰竭组患者血清中MMP-13浓度显著升高，与心力衰竭程度呈正相关，表明MMP-13可能参与慢性心力衰竭的发展进程，亦可协助评价慢性心力衰竭的严重程度。
本研究结果得出，Sβ与MMP-13随着心功能严重程度的加重呈正相关性。有研究发现，在炎症损伤中，高迁移率族蛋白B1（HMGB1）和Sβ蛋白可以刺激软骨细胞增加了胞外信号调节激酶（ERKMAP）和核因子-kB（NF-kB）信号通路的p65亚基的磷酸化，通过晚期糖基化终产物受体信号传导，激活炎症通路，导致MMP-13的增加[12]。
本研究不足之处及展望：样本量相对较少，且关于心力衰竭的病因均为冠心病，因高血压、风湿性心脏病等原因导致的心力衰竭未包含入内，未来的研究应加入各种病因导致的心力衰竭。Sβ与MMP-13之间可能存在某种联系共同参与心脏功能损伤过程，其机制还有待研究。
综上所述，Sβ及MMP-13浓度与慢性心力衰竭关系密切，参与了慢性心力衰竭的发生、发展，对疾病的评估可能有重要的参考意义，相信随着各项研究和纳入不同病因导致心力衰竭病例数的增多，关于Sβ与MMP-13的临床检测设备会更加完善，有望早期应用于临床实践中。
致谢：
感谢河南省组织再生实验室的老师们的支持，为我提供了实验场地和实验仪器，感谢杨黎晓师姐对我的指导和帮助。
参考文献（略）
敬请
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