撰稿：上海交通大医院肖倩倩范建高
肝豆状核变性，又称Wilson病（WD），是一种由ATP7B的纯合或复合杂合突变(存在两个不同的突变等位基因)引起的遗传性铜代谢障碍性疾病。ATP7B编码的跨膜铜转运酶（ATP7B）介导肝细胞将铜排泄至胆汁，并参与合成铜蓝蛋白（血液中主要的铜运输蛋白）。肝脏是饮食中铜的代谢场所，ATP7B功能缺失导致肝细胞铜负荷过重，从而导致肝脏病理改变。过量的非铜蓝蛋白结合的铜也会被释放到外周血液循环中，并在大脑等其他组织病理性蓄积，从而导致神经症状和精神障碍。WD患者临床症状差异很大，发病的高峰年龄是5至35岁。WD是罕见病，估计的发病率为1：；然而，最近的分子流行病学研究显示WD(携带两个致病突变等位基因)患病率高于预估。本文主要介绍WD的发病机制。
WD患者的症状与过量铜蓄积导致的组织病理改变有关，血液中存在的不稳定的非铜蓝蛋白结合铜(即与血清白蛋白和其他分子松散结合的铜离子，很容易发生化学反应)几乎能被所有组织持续摄取，可能是通过CTR1和二价金属转运蛋白1(DMT1，又称天然抵抗相关巨噬细胞蛋白2或SLC11A2)结合铜。有证据表明，即使在细胞内铜过量的情况下，dmt1也能向细胞内转运铜离子。组织中过量铜的毒性可能是其氧化还原活性的结果，氧化应激导致脂质、蛋白质、DNA和RNA分子损伤，铜中毒的其他可能机制包括通过激活酸性鞘磷脂酶来诱导细胞凋亡，从而触发凋亡二级信使ceramide的释放，以及通过与蛋白巯基的非特异性结合直接抑制酶的活性。在亚细胞水平上，线粒体是铜中毒最敏感的靶标。
肝脏：肝脏是铜转运蛋白ATP7B表达水平最高的组织，是调节全身铜稳态的中枢器官。ATP7B功能缺失导致铜排出障碍和肝脏铜蓄积。因此，肝损伤是WD最早和最常见的表现。WD患者肝铜浓度通常比健康对照人群增加约5倍。铜在肝脏中的分布并不均匀，其细胞定位在疾病进展过程中也不同。在WD的早期阶段，铜广泛存在于与金属硫蛋白结合的肝细胞胞浆中，金属硫蛋白是一种富含半胱氨酸的蛋白，具有结合、储存和解毒重金属的能力。当铜在肝细胞溶酶体中积累时，可能会被timm银染、罗丹宁(图4)和地衣红等染色检测到。在病程的早期可以检测到对肝细胞线粒体完整性和功能的不良影响，线粒体损伤可导致肝脏能量代谢受损和胆固醇生物合成相关基因下调，从而导致肝脏脂肪变性(图4)。慢性肝细胞损伤和细胞死亡最终诱发肝脏炎症（肝炎)和细胞外基质(纤维化)的净积聚。值得注意的是，细胞凋亡是肝细胞丢失的一个重要原因，可能是由线粒体损伤释放的细胞色素c或铜激活酸性鞘磷脂酶和神经酰胺而触发。
在WD患者中，光镜下可以观察到几种类型的肝脏病变，包括糖化肝细胞核(即典型的增大的细胞核，核内有透亮的包涵体，核膜增粗，这是由高糖原含量引起的)、Mallory-Denk小体(由错误折叠的细胞骨架元素组成的细胞包涵体，包括角蛋白和泛素结合蛋白)，以及门管区和小叶内炎症，并伴有局灶性或弥漫性肝细胞脂肪变。一般来说，WD的镜检结果没有特异性；WD患者早期的肝脏病理改变可能与NAFLD非常相似，随着肝损伤进展通常会发生纤维化和大结节性肝硬化。
没有接受治疗的WD患者病情会进一步发展，肝细胞的铜储存能力会耗尽。膳食摄入和吸收的铜不能沉积在肝脏组织，导致血液中不稳定的非铜蓝蛋白结合铜含量增加。膳食中吸收的铜和肝细胞释放的内源性铜逐渐蓄积在脑、眼、肾、骨和心脏等其他组织器官，从而产生肝外毒性。此外，在肝细胞大量坏死时肝脏可以迅速释放铜。
脑：WD患者脑组织铜浓度可达正常对照组的10-15倍。对11例WD患者死后脑组织的研究证实了铜沉积与脑组织损伤的关系，脑内铜含量与神经病变的严重程度有着极大的相关性。在大脑中，铜的毒性效应首先被星形胶质细胞缓冲；星形胶质细胞通过增加细胞数量和上调金属硫蛋白的合成，以增加其储存铜的能力，长期暴露于高浓度铜可导致星形胶质细胞的形态改变和功能损伤。星形胶质细胞是血脑屏障的重要组成部分，对神经元动态平衡至关重要。星形胶质细胞损伤引起组织铜水平升高和大脑微环境改变，会导致包括神经元和少突胶质细胞在内的大脑其他细胞的损伤。
有证据表明，由于未知的原因，大脑的不同区域对铜毒性有不同的易感性。病理改变包括星形胶质细胞增生、脱髓鞘和组织分解(从轻度稀疏到坏死)，最常见于基底节、丘脑、小脑和上脑干(图5)；这些异常在MRI上被描述为T2高信号病变。脱髓鞘尤其影响穿过基底节和桥脑的纤维束。在基底节区，经常会出现炎性改变(伴随着大量富含铁的巨噬细胞的堆积)。在一项评估铁浓度和组织破坏程度的神经病理学研究中，铁阳性吞噬细胞和星形胶质细胞的数量增加与壳核更严重的病理改变有关。目前尚不清楚铁沉积是否与WD的神经病理改变有关。如图5所示，MRI上T2低信号病变(图5a，b)与铁沉积增加有关(图5c，f，g)。
壳核是WD患者最易受损和损害最重的大脑区域，病变主要与肌张力障碍和帕金森氏症有关。皮质-纹状体通路主要影响执行功能，其功能障碍可能导致精神症状和认知障碍。中脑背侧，特别是齿状-红丘-丘脑通路，是另一个经常受累的结构，其病变可能与粗动震颤(大位移的运动性或意向性震颤)有关。在接受治疗的WD患者中仅有少量关于皮质和皮质下白质病变的报道，这些病变可能与癫痫发作有关。
除了铜中毒造成的脑损害外，肝性脑病也可导致WD的神经精神症状，其脑功能障碍是由肝功能不全和/或门体分流(门静脉循环中含有肠源性毒素的门脉血液绕过肝脏流入体循环)引起的。这一假说得到了神经病理异常相似性的支持，例如WD和肝性脑病中异常星形胶质细胞的存在(称为阿尔茨海默型胶质细胞)和特殊的MRI表现(即双侧苍白球状T1高信号)。WD患者可观察到视网膜形态和功能的异常，并与MRI检测到的脑部病理改变的严重程度和神经功能损害有关。
其他器官：有关WD患者肝脏和大脑以外器官病理生理学研究较少。WD患者大量肝细胞坏死引起铜的快速释放可在短短几天内导致血铜水平显著升高，这可能模拟急性铜中毒。临床上表现为Coombs试验阴性(非自身免疫性)溶血性贫血，伴有不同程度的横纹肌溶解(骨骼肌组织崩溃)和肾小管损伤。溶血和横纹肌溶解的机制还未完全阐明。理论上，铜可以与红细胞生物膜的脂质发生反应，引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶和谷胱甘肽还原酶巯基活性受抑制以及细胞的抗氧化能力受损，最终可能导致红细胞膜和血红蛋白的氧化损伤。急性横纹肌溶解可能与铜抑制肌纤维Na+/K+-ATP酶活性有关。外周血白细胞和血小板减少是WD患者的常见表现，这可能归因于肝硬化相关门静脉高压症(肝硬化的一种并发症，门静脉系统血压升高)时过多的白细胞和血小板在脾脏被清除。
血清中的非铜蓝蛋白结合铜被肾小管上皮细胞滤过并通过尿液排出，但是WD患者肾实质中过量的铜可能导致肾小管功能损害。WD患者自发性骨折发生率增加，且可观察到骨软化症和骨质疏松症等骨结构改变。滑膜和软骨中铜的积累是WD患者骨关节炎的主要原因，特别是影响较大的关节，加速关节退行性变并可能导致关节畸形。此外，心肌铜蓄积可导致心肌病和心律失常，心肌病理检查显示间质和替代性纤维化，心肌内小血管硬化和局灶性炎症细胞浸润。罕见的症状包括甲状旁腺功能减退症、心肌病、胰腺炎和月经紊乱(图3)。
本文节译：Cz?onkowskaA,LitwinT,DusekP,FerenciP,LutsenkoS,MediciV,RybakowskiJK,WeissKH,SchilskyML.Wilsondisease.NatRevDisPrimers.Sep6;4(1):21.doi:10./s--0-3.PMID:;PMCID:PMC.
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